Обсервация
Амбулаторная и стационарная антикоагулянтная терапия и риск госпитализации и смерти среди пациентов с COVID-19
29.09.2021Источник: EClinicalMedicine
Аннотация
Справочная информация: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) связана с состоянием гиперкоагуляции. Имеются ограниченные данные о взаимосвязи между антикоагулянтной терапией и риском госпитализации, связанной с COVID-19, и смертностью.
Методы. Мы оценили всех пациентов старше 18 лет с диагнозом COVID-19 в проспективном когортном исследовании с 4 марта по 27 августа 2020 г. среди 12 больниц и 60 клиник системы M Health Fairview (США). Мы исследовали взаимосвязь между (1) 90-дневной антикоагулянтной терапией среди амбулаторных пациентов до постановки диагноза COVID-19 и риском госпитализации и смертности и (2) стационарной антикоагулянтной терапией и риском смертности.
Результаты. Из 6195 пациентов 598 были немедленно госпитализированы, а 5597 лечились амбулаторно. Общая летальность составила 2 • 8% (n = 175 смертей). Среди госпитализированных больных летальность в стационаре составила 13%. Из 5597 пациентов с COVID-19, которые первоначально лечились амбулаторно, 160 (2,9%) получали антикоагулянты, а 331 в конечном итоге был госпитализирован (5,9%). В многофакторном анализе использование антикоагулянтов в амбулаторных условиях было связано со снижением риска госпитализации на 43%, HR (95% CI = 0,57, 0,38–0,86), p = 0,007, но не было связано со смертностью, HR (95% CI). = 0,88, 0,50 - 1,52), p = 0,64. Стационарные пациенты, которые не принимали антикоагулянты (до или после госпитализации), имели повышенный риск смертности, HR (95% ДИ = 2,26, 1,17–4,37), p = 0,015.
Интерпретация: Амбулаторные пациенты с COVID-19, которые на момент постановки диагноза получали антикоагулянтную терапию, имели снижение риска госпитализации на 43%. Неспособность начать антикоагулянтную терапию после госпитализации или отсутствие ее в догоспитальном (амбулаторном) периоде у госпитализированных пациентов с COVID-19 была связана с повышенным риском смертности. Финансирование: Для этого исследования не было получено финансирования.
1. Вступление
Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное тяжелым острым респираторным синдромом. Коронавирус-2 (SARS-CoV-2) поражает несколько типов клеток с системными эффектами за пределами дыхательных путей [1–3]. Обсервационные исследования отметили неблагоприятные тромбоэмболические явления у пациентов с COVID-19, что побудило к дальнейшим исследованиям по профилактике и лечению тромбоза [4–8].
Патофизиология гиперкоагуляции при COVID-19 до конца не изучена. Однако повышенный риск тромбоэмболических событий, вероятно, связан с традиционными факторами риска и механизмами, уникальными для COVID-19, такими как усиление воспаления, гипоксии и воспаления эндотелия [9, 10]. Связывание SARS-CoV-2 с клеткой-мишенью вызывает высвобождение воспалительных цитокинов, способствующих миграции иммунных клеток к месту повреждения ткани [11]. Эти активированные иммунные клетки усугубляют повреждение эндотелия за счет увеличения протечки сосудов и образования микротромбов [12, 13]. Более высокие показатели смертности, наблюдаемые среди пациентов с COVID-19 с повышенным содержанием D-димеров, могут быть связаны с этими механизмами [7, 14, 15].
Антикоагулянты показаны пациентам с венозной тромбоэмболией и фибрилляцией предсердий с самой короткой продолжительностью три месяца при спровоцированной венозной тромбоэмболии [16, 17]. Мы решили изучить влияние постоянной амбулаторной антикоагуляции (OPAC) на риск неблагоприятных исходов в условиях COVID-19. Ретроспективное итальянское исследование с участием семидесяти пожилых пациентов показало, что амбулаторная антикоагулянтная терапия была связана со снижением смертности от COVID-19 [18]. При неконтролируемом исследовании в США у ста пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в амбулаторных условиях, было меньше тромботических осложнений и менее тяжелое заболевание, когда им был поставлен диагноз COVID-19 [19].
В то время как в некоторых исследованиях изучалась роль амбулаторной антикоагуляции, большинство из них было сосредоточено на стратегиях стационарной антикоагуляции для снижения тромботических событий и смертности. Например, в исследовании 4389 госпитализированных пациентов с COVID-19 из США, антикоагулянтная терапия снизила внутрибольничную смертность и интубацию, хотя не было статистически значимой разницы в исходах пациентов с профилактической и терапевтической антикоагулянтной стратегией [ 20]. В другом ретроспективном исследовании 395 стационарных пациентов с COVID-19 в Нью-Йорке, которым требовалась искусственная вентиляция легких, госпитальная летальность составила 29% для тех, кто лечился терапевтическими антикоагулянтами, по сравнению с 62% для тех, кто не получал никаких антикоагулянтов [21]. ]. В китайском одноцентровом исследовании госпитализированных пациентов с COVID-19 99 из 449 получали профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина. Лечение гепарином не было связано со смертностью в целом; однако лечение гепарином было связано с более низким риском смерти среди пациентов с повышенным уровнем D-димера или повышенным показателем коагулопатии, вызванной сепсисом [22]. В нескольких исследованиях изучали влияние стратифицированного по риску начала антикоагуляции в зависимости от тяжести заболевания с использованием возраста, пола, сопутствующих заболеваний, показателей жизнедеятельности и значения D-димера среди пациентов, госпитализированных с COVID-19, несмотря на их широкое использование [23]. –28]. В связи с этим улучшенные исходы госпитализированных пациентов с COVID-19 на антикоагулянтной терапии свели на нет предыдущие опасения в научном сообществе по поводу диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС), о которых сообщалось ранее во время пандемии [29]. В этой статье антикоагулянтная терапия в стационаре (IPAC) определяется как начало антикоагуляции для профилактики, повышения профилактической или терапевтической дозы или продолжение антикоагуляции в амбулаторных условиях.
Чтобы дополнительно изучить влияние антикоагуляции на исходы COVID-19, мы использовали данные большой выборки взрослых пациентов с COVID-19 из одной больничной системы в верхней части Среднего Запада. Основываясь на улучшенных результатах среди госпитализированных пациентов, подвергшихся антикоагулянтной терапии, мы предположили, что амбулаторная антикоагулянтная терапия (OPAC) будет связана со снижением риска госпитализации и смертности среди пациентов, принимающих антикоагулянты до постановки диагноза COVID-19, по сравнению с пациенты, которых не было. Мы также предположили, что IPAC снизит риск смерти среди стационарных пациентов по сравнению с пациентами, которые не принимают никаких антикоагулянтов.
2. Методы
2.1. Дизайн и исходная популяция
В период с 4 марта по 27 августа 2020 г. мы провели когортное исследование среди пациентов, которые в основном обслуживались в крупной академической системе здравоохранения, состоящей из 12 больниц Среднего Запада и 60 клиник первичной медико-санитарной помощи. Критерии включения включали активное ведение пациентов с 4 марта 2020 г. , возраст ≥18 лет, и носоглоточная обратная транскриптаза-полимеразная цепная реакция (ОТ-ПЦР) подтвердила инфекцию COVID-19. В результате была получена общая выборка из n = 6195 пациентов для анализа, в которую вошли 5597 человек, первоначально лечившихся амбулаторно (рис. 1). Чтобы учесть перевод пациентов между больницами или клиниками, данные были объединены в различные электронные медицинские записи (EHR), и был создан уникальный идентификатор пациента, относящийся к клинике, отделению неотложной помощи или больнице. В случаях, когда пациент встречался в двух разных EHR, использовалась наиболее полная запись EHR. Предметно-ориентированная база данных COVID-19 включает данные на индивидуальном уровне для пациентов с COVID-19, подтвержденным методом rt-PCR, охватывающих широкий диапазон возрастов, рас, этнических групп и географических регионов Среднего Запада, как описано в предыдущих публикациях от эта группа [30, 31]. Все пациенты, которые отказались от исследования, были исключены из анализа. Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом (IRB) Университета Миннесоты (STUDY00001489), который предоставил отказ от согласия на это исследование. IRB объявил об отказе от процесса получения согласия на это исследование, поскольку наше исследование соответствовало следующим четырем критериям: i. сопряжены с не более чем минимальным риском для испытуемых; II. Отказ не повлияет отрицательно на права субъектов; iii. Мы не могли провести исследование без отказа; iv. Наконец, мы не могли провести исследование без использования биологической и эпидемиологической информации в идентифицируемом формате.
Рис. 1. Блок-схема набора пациентов и прогрессирования до госпитализации и смерти.
2.2. Оценка лекарств
Лекарства были извлечены из электронных медицинских карт (ЭМИ). Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / блокаторов рецепторов ангиотензина (ACEi / ARB) в амбулаторных условиях также было изучено в связи с предполагаемым влиянием на исходы COVID-19. Другие гипотензивные препараты индивидуально не исследовались. Среди пациентов с положительным результатом ОТ-ПЦР, первоначально получавших лечение в амбулаторных условиях, пациенты, которым был назначен любой класс антикоагулянтов, включая варфарин, пероральный антикоагулянт прямого действия (DOAC, т.е. апиксабан, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан) или эноксапарин, были назначены непосредственно за 90 дней до этого. к диагнозу COVID-19 были включены. Мы выбрали 90 дней, поскольку это самый короткий срок для стойкой амбулаторной антикоагуляции (при спровоцированной венозной тромбоэмболии) [16]. Среди стационарных пациентов мы создали интегрированное определение амбулаторной / стационарной антикоагулянтной терапии следующим образом: (i) пациенты, которые никогда не использовали антикоагулянтную терапию, ни в стационаре, ни в амбулаторных условиях; (ii) пациенты, которым при поступлении была начата антикоагулянтная терапия; (iii) пациенты, которые получали антикоагулянтную терапию амбулаторно и продолжали находиться в стационаре. В соответствии с нашей институциональной политикой универсальная антикоагулянтная терапия требовалась для всех пациентов с COVID-19, поступивших в больницу с мая 2020 года, если не было противопоказаний. Мы стратифицировали пациентов с высоким риском на основе D-димера (> 10 раз превышающего верхний предел нормы), госпитализации в отделения интенсивной терапии или находящихся на высоком потоке кислорода, активного рака и предшествующей истории венозной тромбоэмболии. Те, кто относился к группе высокого риска, получали повышенную профилактическую дозу антикоагулянта с 0,5 мг / кг эноксапарина или инфузию гепарина низкой интенсивности в зависимости от их почечного клиренса. Пациенты, не входившие в группу высокого риска, получали рутинный прием эноксапарина или гепарина в зависимости от веса, что определялось их скоростью клубочковой фильтрации. Те, кто принимал терапевтическую антикоагулянтную терапию до госпитализации, продолжали лечение с той же интенсивностью. Антикоагуляция проводилась, если количество тромбоцитов было ниже 30,0 0 0 или имелось другое противопоказание, такое как активное желудочно-кишечное кровотечение или недавнее внутримозговое кровоизлияние. Пациентам будет назначена антикоагулянтная терапия с помощью DOAC на 14 дней.
дней после выписки. Прерывание антикоагуляции планировалось перед инвазивными процедурами, а также на очень ограниченное количество кровотечений. Приверженность врачей к нашему институциональному алгоритму антикоагуляции составляла более 90%. До даты введения в действие институциональной политики (май 2020 г.) антикоагулянтная терапия использовалась на усмотрение лечащего врача, учитывая опасения по поводу ДВС в научном сообществе, как подробно описано выше [29]. Наш уровень приверженности к профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов с COVID-19, госпитализированных до этой даты, был аналогичен среднему по стране примерно 50% [32].
2.3. Оценка результатов
Наш анализ был сосредоточен на двух группах. Наша первая группа (амбулаторные пациенты с COVID-19) состояла из пациентов с диагнозом COVID-19, которые считались достаточно стабильными, чтобы их можно было лечить в амбулаторных условиях. Для этой группы нашим первичным результатом была госпитализация по всем причинам и смерть в стационаре и вне больницы не позднее 27 августа 2020 г. Мы сравнили пациентов, которые получили OPAC с пациентами, которые этого не сделали. В нашу вторую группу (стационарные пациенты с COVID-19) вошли все пациенты с COVID-19, госпитализированные по всем причинам, независимо от того, были ли они немедленно госпитализированы или изначально лечились амбулаторно. Для этой группы нашим основным результатом была смерть. Мы сравнили пациентов, получавших антикоагулянтную терапию (начавшуюся на IPAC или продолжающую амбулаторную антикоагулянтную терапию), с пациентами, которые не принимали антикоагулянты. Стратификация риска включала возраст, пол, оценку сопутствующего заболевания Эликсхаузера, показатели жизнедеятельности и значение D-димера [33].
2.4. Демографические, клинические и лабораторные параметры
Следующая информация была получена из электронных записей: (i) демографическая информация (возраст, пол, раса / этническая принадлежность); (ii) клинические характеристики в первые 24 часа после госпитализации, включая респираторный дистресс (определяемый как <10 дыханий в минуту или> 29 дыханий в минуту), максимальную частоту сердечных сокращений, минимальное систолическое артериальное давление (САД-мин) , минимальная насыщенность кислородом (SpO 2 -мин), максимальная температура; (iii) история болезни соответствующих сопутствующих заболеваний с кодами МКБ-10 для конкретных заболеваний, как описано нашей группой в других статьях [30, 31]; (iv) для каждого пациента рассчитывалась оценка коморбидности по Эликсхаузеру, чтобы представить бремя коморбидности [33]; (v) значения D-димера; (vi) пациенты также были разделены на категории в зависимости от наличия или отсутствия каких-либо из следующих сердечно-сосудистых, иммунологических или гематологических сопутствующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), замена сердечного клапана, кардиостимулятор, автоматический имплантируемый кардиовертер, вспомогательное устройство левого желудочка, легочная гипертензия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, цереброваскулярные заболевания, волчаночный антикоагулянт, ВТЭ, ДВС-синдром, гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и другие состояния гиперкоагуляции.
2.5. статистический анализ
Все анализы были выполнены с использованием Stata версии 16 или R версии 3.6.3. Описательные данные представлены как средние значения ± стандартные отклонения (SD) для полной выборки и как средние ± стандартные ошибки (SE) для всех сравнений между группами. Поскольку мы не использовали непрерывные переменные в качестве меры результата, мы не рассматривали нормальность. Категориальные переменные представлены как% (n). Кривые выживаемости Каплана-Мейера для времени до госпитализации или смерти были построены среди пациентов, принимающих и не принимающих антикоагулянтную терапию, как показано на рис. 1. Отношения рисков (HR) и 95% доверительные интервалы (CI) были рассчитаны с использованием многомерных моделей пропорциональных рисков Кокса. Модель оператора наименьшего абсолютного сжатия и выбора (LASSO) использовалась для выбора переменных из одномерного анализа, которые будут использоваться в многомерном анализе [34]. Время наблюдения начиналось с момента постановки диагноза COVID-19 и накапливалось до: (i) даты госпитализации или до 45-го дня после постановки диагноза для определения исхода госпитализации; или (ii) дата смерти, или 27 августа 2020 г. для исхода смерти. Кроме того, для моделей, прогнозирующих госпитализацию, мы выполнили анализ чувствительности путем подбора моделей конкурирующего риска для конкретных причин, чтобы учесть конкурирующий риск смерти [35]. Многовариантные модели были скорректированы с учетом возраста, пола, самоидентифицированной расы / этнической принадлежности (в качестве заместителя для социальных, а не биологических факторов риска), оценки коморбидности Эликсхаузера и наличия / отсутствия каких-либо сопутствующих сердечно-сосудистых, иммунологических или гематологических заболеваний. Тот же аналитический подход использовался для всех стационарных пациентов в отношении первичного результата времени до смерти. Мы дополнительно выполнили анализ чувствительности только среди стационарных пациентов со значениями D-димера, чтобы лучше оценить возможность искажения по показаниям.
2.6. Роль источника финансирования
Финансирование для этого исследования получено не было. Д-р Майкл Ашер и д-р Кристофер Дж. Тиньянелли получили доступ к данным. Решение представить для публикации было совместным решением всех авторов.
3. Полученные результаты
Из 6195 взрослых, включенных в этот анализ, 598 были немедленно госпитализированы после постановки диагноза, а 5597 изначально лечились амбулаторно. Общая летальность среди 6195 взрослых составила 2,8%, при этом произошло 175 смертей (54 - вне больницы). Впоследствии после неудачной амбулаторной терапии триста тридцать один пациент был госпитализирован (5,9%) (рис. 1). Общая летальность в стационаре составила 13% (121 смерть).
Средний возраст 5597 пациентов с COVID-19, первоначально лечившихся амбулаторно, составлял 51 ± 22 года, 57% составляли женщины, 45% идентифицировали себя как белые, 17 - как черные, 9 - как азиатские и 11% - как другие. Среди этих 5597 пациентов пациенты, которые не смогли пройти амбулаторное лечение (n = 331) и должны были быть госпитализированы, были в среднем на десять лет старше, с большей вероятностью были мужчинами, латиноамериканцами, имели более высокий балл сопутствующей патологии Эликсхаузера и принимали рецепт. лекарства, отражающие их более высокий профиль риска (Таблица 1). Результаты были аналогичными в отношении смерти (дополнительная таблица 1). В дополнительной таблице 2 обобщены одномерные предикторы госпитализации или смерти. После многопараметрической корректировки мужской пол, небелая раса, повышенные показатели по Эликсхаузеру и любые сопутствующие сердечно-сосудистые, иммунологические или гематологические заболевания были связаны с повышенным риском госпитализации. Возраст, повышенная оценка по шкале Эликсхаузера и любые сопутствующие сердечно-сосудистые, иммунологические и гематологические заболевания были связаны с повышенным риском смерти. HR для
госпитализация или смерть (95% ДИ) при наличии любого (или отсутствия) из этих сердечно-сосудистых, иммунологических и гематологических сопутствующих заболеваний составила 2,58 (1,93,3,43), p <0,0 0,01. Дополнительные многомерные предикторы госпитализации или смерти в результате соревнований Анализ рисков представлен в таблице 2.
3.1. Амбулаторная антикоагулянтная терапия и риск госпитализации или смерти
Среди этих 5597 пациентов 160 пациентов принимали OPAC (2,9%), включая 11 пользователей эноксапарина, 82 пользователей DOAC и 67 пользователей варфарина. В таблице 3 суммированы характеристики участников среди пользователей антикоагулянтов по сравнению с теми, кто их не принимал, причем пользователи антикоагулянтов были значительно более тяжелыми пациентами с пожилым возрастом, более высокой частотой сердечно-сосудистых, иммунологических и гематологических сопутствующих заболеваний, а также баллами Эликсхаузера. В многофакторном анализе любое использование OPAC было связано со снижением риска госпитализации на 43%, HR (95% ДИ) = 0,57 (0,38, 0,86), p = 0,007 (рис. 2). В многопараметрическом анализе конкурирующих рисков (рассматривая смерть как конкурирующий риск) результаты OPAC, прогнозирующие госпитализацию, не изменились, HR (95% ДИ) = 0,57 (0,38, 0,87), p = 0,009. После многопараметрической корректировки любое использование OPAC не было эмпирически связано со смертностью, хотя точность была низкой и статистически недостоверной, HR (95% ДИ) = 0,88 (0,50, 1,52), p = 0,64. Результаты не изменились при поправке на более краткие сердечно-сосудистые, иммунологические и гематологические сопутствующие заболевания. При рассмотрении варфарина в сравнении с DOAC и эноксапарином все модели соответствовали совокупным результатам для любого использования антикоагулянтов, хотя точность была низкой из-за небольшого числа пользователей любого конкретного класса лекарств (данные не показаны).
3.2. Стационарная антикоагулянтная терапия и риск смерти
Было госпитализировано 929 пациентов, из них 598 пациентов были госпитализированы с диагнозом COVID-19, а 331 - после неудачного амбулаторного лечения. Сорок два процента были госпитализированы в отделение интенсивной терапии и 20% были помещены на искусственную вентиляцию легких (48% из числа находящихся в отделении интенсивной терапии). Смертность среди пациентов, госпитализированных в больницу, в ОИТ или получавших искусственную вентиляцию легких, составила 13%, 22% и 30% соответственно. Среди госпитализированных пациентов факторы, связанные со смертью, подробно описаны в дополнительной таблице 3. У госпитализированных пациентов после многопараметрической корректировки по возрасту, полу, самоидентифицированной расе / этнической принадлежности, наличию сердечно-сосудистых, иммунологических и гематологических сопутствующих заболеваний, сопутствующей болезни Эликсхаузера. оценка, максимальная температура, САД-мин, респираторный дистресс, SpO2-мин, пациенты, которые не принимали антикоагулянты, испытали повышенную смертность, HR (95% ДИ) = 2,26 (1,17, 4,37), p = 0,015 по сравнению с антикоагулянтами. пользователей. Дополнительные предикторы смерти показаны в таблице 4. Прогноз не улучшился при рассмотрении того, была ли антикоагулянт профилактической, расчетной профилактической или терапевтической: ОР (95% доверительный интервал) для профилактического / усиленного начала или терапевтического начала (по сравнению с продолжением) составляли 1,24 (0,73, 2,11) и 1,45. (0,70, 3,02) соответственно (оба значения p> 0,30).
3.3. Уровень D-димера и риск смерти у госпитализированных пациентов с COVID-19
Среди стационарных пациентов (n = 929) 556 пациентов имели доступные уровни D-димера. Уровни D-димера достоверно не различались у всех пациентов, получавших антикоагулянты. Те, кто продолжал антикоагуляцию, по сравнению с пациентами, получавшими профилактическую / усиленную антикоагулянтную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими терапевтическую антикоагуляцию, были аналогичными (данные выражены как среднее значение (SE)): 1,68 (0,38), 2,16 (0,17) и 2,76 (0,58), соответственно (p = 0,31). В этой подгруппе, после поправки на возраст, пол, самоопределение расы / этнической принадлежности, наличие сердечно-сосудистых, иммунологических и гематологических сопутствующих заболеваний, оценка активности сопутствующих заболеваний Эликсхаузера, максимальная температура, САД-мин, респираторный дистресс, SpO2-мин, увеличение уровня D-димера на 1 мг / дл ассоциировалось с повышением риска смерти на 6% (ОР (95% ДИ) = 1,06 (1.02,1.10)). В этом же многомерном анализе HR (95% ДИ) смерти, связанной с пациентами, которые начали антикоагулянтную терапию (по сравнению с пациентами, которые продолжали антикоагулянтную терапию), составлял 1,13 (0,58, 2,19), p = 0,72. Дополнительная корректировка уровней D-димера ослабила эту связь: HR (95% ДИ) = 0,98 (0,50,1,90), p = 0,95. Мы не смогли сравнить пациентов, которые никогда не получали антикоагулянтную терапию, с пациентами, которые продолжали принимать антикоагулянтную терапию, поскольку было очень мало стационарных пациентов с уровнями D-димера, не получавших антикоагулянтную терапию. Мы изучили результаты па-
уровни антикоагуляции по сравнению с антитромбоцитами по сравнению с отсутствием антикоагуляции или антитромбоцитов. Не было значимой разницы в результатах между группой, получавшей антитромбоциты, и группой без антикоагуляции или антитромбоцитов (данные не показаны).
4. Обсуждение
В этом исследовании у лиц, принимающих антикоагулянтную терапию, у которых развился COVID-19, риск госпитализации был на 43% ниже. Насколько нам известно, это крупнейшее на сегодняшний день исследование, посвященное изучению всех типов антикоагулянтов у пациентов с COVID-19 на большом и надежном наборе данных. Наше исследование в более широком масштабе подтверждает исследование Chocron et al. которые показали улучшенные результаты и сокращение числа переводов в отделении интенсивной терапии у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию до COVID-19, была опубликована информация о госпитализации [36]. Это более обобщенное исследование, чем исследование Rossi et al. учитывая более широкий возрастной диапазон у пациентов, не страдающих сердечными заболеваниями [18]. Несмотря на значительно худший профиль риска у пациентов, принимающих антикоагулянты, по сравнению с пациентами, не принимающими антикоагулянты, в нашем исследовании, этих пациентов госпитализировали реже, что может быть вторичным по отношению к биологическому защитному эффекту антикоагуляции при COVID-19. Этот результат подтверждает нашу гипотезу о том, что у пациентов, считающихся достаточно стабильными для амбулаторного лечения, антикоагуляция может обеспечить более благоприятный исход.
Ранее во время пандемии, до мая 2020 г., не существовало широкого консенсуса относительно роли антикоагуляции при COVID-19 [20–22]. Таким образом, у нас была группа сравнения госпитализированных пациентов с COVID-19, не принимавших антикоагулянты. В этом исследовании любая форма антикоагуляции предлагала благоприятный исход смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами, не принимавшими никаких антикоагулянтов. Наши результаты не зависели от известных факторов риска госпитализации и смертности, включая возраст, пол, расовую / этническую принадлежность, сердечно-сосудистые, иммунологические и гематологические сопутствующие заболевания, а также оценку сопутствующей патологии Эликсхаузера. Наши результаты были независимо от стратегии антикоагуляции: продолжение антикоагуляции в амбулаторных условиях или начало профилактической, усиленной профилактической или терапевтической антикоагуляции во время госпитализации. Это исследование также подтверждает данные Paranjpe et al. и Tang et al. для потенциально благоприятных исходов для госпитализированных пациентов с COVID-19 на антикоагулянтной терапии в большей выборке [20, 21]. Это также подтверждает данные Nadkarni et al. и Billett et al. это не показало различий в результатах между разными антикоагулянтными стратегиями [22, 27]. Высказывались опасения по поводу того, что у госпитализированных пациентов с COVID-19 могут возникнуть побочные эффекты кровотечений, сводящие на нет пользу антикоагулянтов. Однако, судя по предшествующим данным, серьезные кровотечения в этой популяции, как правило, относительно редки [22, 27]. В то время как наше исследование было недостаточно мощным для изучения кровотечений, сопоставимые показатели смертности между теми, кто был начат на антикоагулянтной или продолженной антикоагулянтной терапии, обнадеживают. Подобно другим исследованиям, пациенты с повышенным уровнем D-димера имели повышенный риск смерти [29, 37].
На момент публикации этой публикации в нескольких рандомизированных испытаниях изучается использование антикоагулянтов при COVID-19. В недавно опубликованном открытом клиническом исследовании 615 госпитализированных пациентов с COVID-19 с повышенным уровнем D-димера были рандомизированы для получения терапевтических антикоагулянтов во время госпитализации с последующим приемом ривароксабана в течение 30 дней по сравнению с профилактической антикоагулянтной терапией только во время госпитализации. Было увеличено кровотечение среди пациентов, рандомизированных для терапевтической антикоагулянтной терапии без улучшения результатов [38]. В другом клиническом испытании 600 пациентов отделения интенсивной терапии COVID-19 были рандомизированы на усиление профилактической антикоагуляции по сравнению с профилактической антикоагулянтной терапией. Разницы в клинических исходах между двумя группами не было [39]. Совсем недавно в двух новых статьях были опубликованы результаты рандомизированных контролируемых испытаний антикоагулянтов у пациентов с COVID-19. В одной статье, основанной на данных о 2219 пациентах с COVID-19, не находящихся в критическом состоянии, было показано улучшение результатов при терапевтических антикоагулянтах по сравнению с профилактическими или повышенными дозами антикоагулянтов [40]. Предостережение заключалось в том, что 20% пациентов в группе вмешательства не получали терапевтическую антикоагулянтную терапию по сравнению с 26% пациентов в контрольной группе, получавшей усиленную профилактическую антикоагуляцию. Вторая статья была основана на данных 1089 пациентов с COVID-19 в критическом состоянии и не показала различий в результатах между пациентами, рандомизированными для лечения антикоагулянтной терапией, по сравнению с контрольной группой [41]. Опять же, предостережение заключалось в том, что 22% пациентов в группе вмешательства не получали терапевтическую антикоагулянтную терапию, а 51% пациентов в контрольной группе получали профилактическую антикоагулянтную терапию. Ожидаются результаты других исследований, посвященных изучению использования антикоагулянтов среди амбулаторных пациентов с COVID-19. Со временем эти испытания предоставят строгие доказательства преимуществ антикоагулянтной терапии в контексте COVID-19 и идеи относительно оптимального типа антикоагулянта, дозировки и продолжительности терапии.
К сожалению, многие пациенты с показаниями к антикоагуляции не получают терапии. В исследовании почти 100,000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий только 49% получали антикоагулянты даже после введения DOAC [42]. Подобные результаты наблюдались среди когорты пациентов Medicare [43]. Даже если пациентам были назначены антикоагулянты, недостаточное соблюдение режима антикоагуляции подвергает пациентов более высокому риску тромботических событий, как было отмечено в исследовании с участием более полумиллиона пациентов с фибрилляцией предсердий [44]. Наше исследование демонстрирует, что помимо снижения риска тромботических осложнений фибрилляции предсердий, OPAC снижает риск госпитализации пациентов с диагнозом COVID-19. Это открытие может помочь улучшить приверженность пациентов, которым разрешена антикоагулянтная терапия, к своим лекарствам в качестве подхода общественного здравоохранения к минимизации госпитализации в связи с COVID-19, поскольку мы, к сожалению, приближаемся к следующей пандемии.
Воспалительные цитокины и последующее воспаление эндотелия, наблюдаемое при COVID-19, вероятно, способствуют наблюдаемому риску тромбоза. Было предложено несколько возможных путей. Гены, наиболее значительно активируемые в легких пациентов с COVID-19, - это SERPINS E1, F1, G1, которые кодируют антиплазмин, тканевый ингибитор активатора плазминогена 1 и ингибитор С1-эстеразы, а также протромбиназа FGL2 (фибриногеноподобный белок 2). Все они обладают значительной протромботической активностью. Связь между воспалением и гиперкоагуляцией хорошо известна в литературе [45]. Кроме того, было показано, что факторы свертывания крови и тромбоциты модулируют иммунный ответ хозяина на широко распространенные инфекции, но неизвестно, как это может привести к повышенному риску тромбоза [46]. Было предложено несколько механизмов, объясняющих, как антикоагулянтная терапия может улучшить результаты COVID-19. Антикоагулянты могут привести к уменьшению макроваскулярных тромбозов, связанных с COVID-19, включая уменьшение тромбоэмболии легочной артерии, тромботического инсульта и тромбов в контурах гемодиализа [47]. Альтернативно, антикоагулянты могут уменьшить тромбоз сосудов, включая микротромбы альвеолярных и клубочковых капилляров [48, 49].
Ограничения этого исследования включают относительно низкое количество пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (n = 160, что составляет 2,9%), несмотря на большое количество включенных пациентов (n = 5597), что могло привести к дисбалансу статистической мощности. Однако этот процент пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, стабильно, если не немного выше, чем ожидалось в США [50]. Хотя общий HR для защитного эффекта антикоагуляции составлял 0,57 для госпитализаций амбулаторных пациентов, использующих антикоагулянты, существует возможность неизмеримого подтверждения. Например, пациенты, получающие антикоагулянты, могли бы быть более заботливыми о своем здоровье с повышенной вероятностью принятия других мер, способствующих укреплению здоровья, которые могли бы помочь минимизировать тяжесть инфекции и улучшить их результаты. Например, эти пациенты, возможно, сохраняли более строгое социальное дистанцирование при инфицировании, поэтому у них была меньшая вирусная нагрузка, которая привела к их заболеванию. Более высокая вирусная нагрузка была связана с худшими исходами COVID-19 [51]. В нашем исследовании также была неполная корректировка прогноза на исходном уровне с отсутствием индекса массы тела и уровней гемоглобина A1C у диабетиков. Оба маркера выходят за рамки категориальных данных, на которых основана оценка коморбидности Эликсхаузера. Обе характеристики были связаны с серьезностью исходов у пациентов с COVID-19 [52, 53]. Еще один момент, который следует учитывать, - это возможность того, что антикоагулянтная терапия настолько эффективна в снижении неблагоприятных исходов, что она преодолевает плохой прогноз пациентов, принимающих эти лекарства. С этой точки зрения концептуально можно увидеть грубую ЧСС <1,0.
Более того, точные показания и дозировка антикоагулянтов были выведены из диагностических кодов и не были полностью указаны, что, возможно, способствовало путанице. Кроме того, среди стационарных пациентов причины отмены или начала антикоагуляции, возможно, не были должным образом отражены в нашей многомерной модели и могли быть важным источником остаточных искажений. Наши данные были получены из единой системы здравоохранения, и мы не можем исключить возможность того, что амбулаторные пациенты были госпитализированы за пределами нашей системы здравоохранения. Однако маловероятно, что госпитализация за пределами нашей системы будет включать большое количество пациентов, что может повлиять на результаты. Данные о смертности основывались на свидетельствах о смерти на уровне штата, которые позволяли идентифицировать случаи смерти вне нашей системы в пределах нашего штата, поэтому, опять же, если бы пациенты были помещены в другую систему здравоохранения и умерли, они были бы зафиксированы. Несмотря на большой размер нашего исследования, мы были не в состоянии обнаружить потенциально незаметные защитные эффекты определенных типов антикоагулянтов в отношении исхода смертности, учитывая относительно небольшое количество умерших пациентов. Нам также не хватало возможностей для изучения тромбозов и неблагоприятных исходов кровотечений. Хотя аспирин был связан с улучшением результатов лечения пациентов с COVID-19, находящихся в стационаре, мы не изучали влияние аспирина специально в этом исследовании [54]. Поэтому с нетерпением ожидаются результаты крупных рандомизированных клинических испытаний, в которых рандомизируются как известные, так и неизвестные факторы, мешающие определению дозы, типа и продолжительности антикоагуляции для пациентов с COVID-19 в амбулаторных условиях, и после выписки из больницы, а также роль аспирина.
Существенным преимуществом нашего исследования является большой размер выборки, позволяющий выявить умеренные ассоциации между антикоагулянтами и госпитализацией. Наша крупная система здравоохранения включает пациентов из самых разных населенных пунктов, от городских до сельских, и, вероятно, будет широко распространена на многие системы здравоохранения. В этом исследовании также представлены реальные данные, показывающие положительный антикоагулянтный эффект у пожилых и более больных людей, получающих антикоагулянтные препараты в амбулаторных условиях.
В заключение мы обнаружили снижение риска госпитализации среди пациентов, принимающих амбулаторную антикоагулянтную терапию в течение как минимум 90 дней до постановки диагноза COVID-19. Мы также наблюдали умеренную, но не статистически значимую тенденцию к снижению смертности амбулаторных пациентов с COVID-19. На сегодняшний день нет единого мнения о типе антикоагулянта, дозировке или продолжительности терапии. Срочно ожидаются рандомизированные контролируемые испытания антикоагулянтной терапии как среди стационарных, так и среди амбулаторных пациентов, чтобы ответить на эти важные вопросы для пациентов с COVID-19.
Финансирование
Нет
Заявление о совместном использовании данных
Данные будут предоставлены авторам по запросу.
Заявление о конкурирующих интересах
Доктор Тиньянелли имеет отношения (контракт / грант) с Фондом Гейтса и Миннесотским партнерством для проведения рандомизированных контролируемых испытаний лозартана при COVID-19, помимо представленных работ. Доктор Хаслбауэр и доктор Цанков получили финансовую поддержку от Научно-исследовательского гранта Фонда здоровья детей Botnar по COVID-19 для всех своих исследований, связанных с COVID-19, помимо представленных исследований. Доктор Лютси получил гранты NIH помимо представленных работ. Д-р Шах получил грант K12 системы здравоохранения MHealth Fairview Learning, путевку на коллоквиум HTRS и премию Института медицинского образования ASH, а также руководит комитетом по гематологии на основе системы ASH. Остальным авторам нечего раскрывать.
Благодарности
Мы признаем роль информационных технологий M Health Fairview за всю их помощь в создании и настройке среды для этой базы данных, особенно доктора Женевьев Мелтон-Мо, профессора хирургии и медицинской информатики, а также главного аналитического и инновационного офиса M Health Fairview. Мы также признаем роль Джордин Кляйн, научного ассистента в отделении общей внутренней медицины медицинского факультета Университета Миннесоты, за помощь авторам в соблюдении формата редактирования журнала EClinicalMedicine.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы, связанные с этой статьей, можно найти в онлайн-версии по адресу doi: 10.1016 / j.eclinm.2021.101139.
Использованная литература
Список использованной литературы можно найти по ссылке на оригинальную статью.
Ключевые слова: COVID-19, антикоагулянтная терапия, госпитализация, смертность, D-димер, стационар, амбулаторный пациент
Ссылка
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00419-3/fulltext#seccesectitle000...
DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101139