Отсроченная головная боль после вакцинации против COVID-19: красный флаг вакцино-индуцированного тромбоза церебральных вен

17.09.2021

Источник: The Journal of Headache and Pain

Аннотация

Актуальность. Головная боль - частый симптом после иммунизации COVID-19 с типичным началом в течение нескольких дней после вакцинации. Сообщалось о случаях церебрального венозного тромбоза (ЦВТ) у реципиентов вакцины COVID-19 на основе аденовирусного вектора.

Результаты. Мы рассмотрели все опубликованные случаи вакцинации ЦВТ к 30 апреля 2021 г. Мы провели оценку демографических, клинических данных и интервала между вакцинацией и началом головной боли. Мы пришли к выводу, что существует связь между возникновением головной боли с более высокой вероятностью смерти или внутричерепного кровоизлияния.

Мы выявили 77 случаев ЦВТ после вакцинации от COVID-19. Возраст пациентов был ниже 60 лет в 74/77 (95,8%) случаях и 61/68 (89,7%) составляли женщины. Головная боль была зафиксирована в 38/77 (49,4%) случаях, а в 35/38 (92,1%) случаях была связана с
другими симптомами. Тромбоз нескольких органов был зарегистрирован в 19/77 (24,7%) случаях, внутричерепное кровоизлияние - в 33/77 (42,9%) случаев и 19 из 77 (24,7%) пациентов умерли. Среднее время между вакцинацией и появлением головной боли, связанной с ЦВТ составило 8 (межквартильный размах 7,0–9,7) дней. Наличие головной боли было связано с более высокой вероятностью внутричерепного кровотечения (OR 7,4; 95% CI: 2,7–20,8, p <0,001), но не со смертью (OR: 0,51, 95% CI: 0,18–1,47, p = 0,213).

Заключение. Отсроченное начало головной боли после введения вакцины COVID-19 на основе аденовирусного вектора связано с развитием ЦВТ. Пациенты с впервые возникшей головной болью через 1 неделю после введении вакцины на основе аденовирусного вектора, должны пройти тщательное клиническое обследование, и ЦВТ должен быть исключен.

Ключевые слова: расстройства головной боли, вторичные, тромбоз синуса, иммунная тромбоцитопения, вызванная вакциной, Цереброваскулярные нарушения, Инсульт.


Введение.

Головная боль относится к числу наиболее частых побочных эффектов после иммунизации против коронавируса 2019 (COVID-19). Об этом сообщили примерно половина реципиентов вакцины как в клинических испытаниях, так и в реальных условиях [1, 2]. Головная боль обычно проявляется в течение первых 72 часов после вакцинации и может быть связана с дополнительными симптомами, такими как усталость, лихорадка, миалгия, артралгия или диарея [1, 2]. Сообщалось о нескольких случаях церебрального венозного тромбоза (ЦВТ) у реципиентов вакцины COVID-19 на основе нерепликантного аденовирусного вектора (Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S и Johnson & Johnson (J&J) Janssen Ad26.COV2S) [3–7]. Факт корреляции был основан на наличии тромбоцитопении [3–8], антител к тромбоцитарному фактору 4 [6, 7] и тромбоза нескольких органов (иммунная тромбоцитопения, индуцированная вакциной (VITT)) [3–8]. Отмечался более высокий уровень смертности [3–8], чем в других группах исследования с ЦВТ, о которых сообщалось в литературе, и повышенный стандартизованный коэффициент заболеваемости (SMR) у пациентов в возрасте от 30 до 49 лет [3]. SMR также известен как анализ наблюдаемого к ожидаемому, который анализирует соотношение между наблюдаемым числом случаев в популяции и числом случаев, которое можно было бы ожидать на основе исходной заболеваемости согласно базам данных и предшествующим исследованиям [9, 10] . Головная боль является наиболее частым симптомом ЦВТ и может возникать изолированно или сопровождаться другими симптомами [9–11]. Как и при других вторичных расстройствах головной боли, ЦВТ можно распознать по наличию красных флагов [11, 12]. Здесь мы подчеркиваем потенциальный новый красный флаг, основанный на доступных научных данных, которые могут помочь клиницистам правильно идентифицировать случаи ЦВТ после вакцинации COVID-19 на основе нерепликантного аденовирусного вектора.

Методы.

Это наблюдательное исследование случай-контроль. Исследуемую популяцию вакцинировали нерепликантными вакцинами на основе аденовирусного вектора. Искомым случаем явился ЦВТ после вакцины на основе нерепликантного аденовирусного вектора COVID-19. Мы провели поиск в PubMed на предмет всех опубликованных случаев и серий случаев в период с 1 марта по 30 апреля 2021 г. и оценили конкретные отчеты Центров США по контролю и профилактике заболеваний и Европейского агентства по лекарственным средствам, содержащие данные пациентов. Поисковый запрос доступен в дополнительном приложении. Мы оценили и извлекли следующие переменные, которые представлены в виде описательной статистики: возраст, пол, использование противозачаточных средств или заместительной гормональной терапии, наличие головной боли, наличие дополнительных симптомов, интервал между вакцинацией и первым симптомом, внутричерепное кровоизлияние и смерть. Мы сравнили время, прошедшее между вакцинацией и первым клиническим проявлением у пациентов с головной болью и без нее. В качестве контрольной группы мы рассмотрели отчеты Системы отчетов о побочных эффектах вакцин США (VAERS) [2] под симптомом «головная боль» после вакцинации COVID-19 до 30 апреля 2021 г., оценив количество дней между иммунизацией и появлением головной боли. В статистическом анализе мы оценили, было ли наличие головной боли у пациентов с ЦВТ связано с более высокой вероятностью смерти или с более высокой вероятностью внутричерепного кровоизлияния с помощью одномерной логистической регрессии, представленной как отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (CI). Порог статистической значимости составлял 0,05, а статистические тесты были двусторонними. Перед исследованием статистический расчет мощности не проводился. Статистический анализ проводился с помощью SPSS версии 26.0.

Результаты. Мы выявили 77 случаев ЦВТ, включенных в восемь публикаций (дополнительное приложение). Возраст пациентов был указан в 71 случае, ниже 40 лет - 46,5%, ниже 60 лет - 95,8% и от 60 до 69 лет - в 4,2% случаев. В большинстве случаев 61 из 68 (89,7%) были женщины. Пять (5,2%) пациентов использовали противозачаточные средства и один (1,3%) получил терапию эстрогенами. Среднее время между вакцинацией и появлением первого симптома составляло 8 дней (межквартильный интервал (IQR) 7–12, диапазон 1–19, n = 70). Наличие головной боли описано в 38 из 77 случаев (49,4%). У 35 из 38 пациентов (92,1%) это было связано с другими системными или неврологическими симптомами. Клинические симптомы, связанные с ЦВТ, начинались раньше у пациентов с головной болью (медиана 8, IQR 7–9,7, диапазон 2–15), чем у пациентов без головной боли (медиана 10, IQR 7–12,2, диапазон 1–19) (P = 0,037), критерий Манна-Уитни). На рисунке 1 показано количество дней, прошедших между вакцинацией и появлением головной боли. Внутричерепное кровоизлияние развилось в 33/77 (42,9%) случаях, тромбоз множественных локализаций был зарегистрирован в 19/77 (24,7%) случаях и 19/77 (24,7%) случаев завершились летальным исходом. У пациентов с ЦВТ наличие головной боли было связано с наличием внутричерепного кровоизлияния (отношение шансов (OR) 7,45; 95% доверительный интервал (CI): 2,67–20,80, P <0,001), но не с более высоким шансом смерти. (ОШ: 0,51, 95% ДИ: 0,18–1,47, P = 0,213).

Обсуждение.

Хотя головная боль - частый симптом после вакцинации, обычно она проявляется и проходит в тот же день или несколько дней спустя [1, 2]. ЦВТ и другие тромботические осложнения у реципиентов вакцины на основе аденовируса имеют общую уникальную особенность - отсроченное проявление. В большинстве зарегистрированных случаев симптомы проявлялись через 1 неделю после иммунизации. В большинстве случаев головная боль не описывалась подробно, но в некоторых случаях она описывалась как тяжелая,


Рис. 1. Распределение во времени головной боли, связанной с вакцинацией, среди населения в целом и головной боли, связанной с тромбозом венозного синуса головного мозга, связанной с вакцинацией. Оранжевые столбики представляют долю пациентов, у которых наблюдается головная боль в течение каждого дня после вакцинации, согласно данным VAERS2. Синие столбцы представляют долю пациентов с головной болью, связанной с тромбозом венозного синуса, вызванным вакцинацией.

прогрессирующая и устойчивая к лечению, все это хорошо известные красные флаги [12]. Задержка в диагностике - обычное явление для ЦВТ [9]. Своевременное лечение, вероятно, улучшит клинический прогноз, и поэтому каждый врач должен знать о потенциальном риске тромботических осложнений, связанных с вакцинацией. Учитывая эти знания и возможность вакцинации ЦВТ, пациенты с впервые возникшей головной болью через 1 неделю после иммунизации должны пройти тщательное клиническое обследование и находиться под тщательным наблюдением. Неконтрастная компьютерная томография (КТ) может выявить косвенные признаки ЦВТ, включая гиперплотную вену или синус (признак пуповины), венозные инфаркты, отек мозга и внутричерепные кровоизлияния; однако оптимальным методом визуализации в случае подозрения является КТ головного мозга с контрастированием с КТ венограммой, магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием и/или венограмма, показывающая дефект наполнения венозного синуса (пустой знак дельты) [10, 13]. Последние исследования описывают патофизиологию тромбоза с синдромом тромбоцитопении [7, 14, 15]. Роль антител к фактору-4, по-видимому, является причиной тромбоза, вызывая активацию, агрегацию тромбоцитов с формированием тромба, что приводит к резкому уменьшению числа тромбоцитов и тромбоцитопении. Согласно имеющимся данным, временное руководство, опубликованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), гласит, что лечение должно включать лечение иммуноопосредованного феномена и адекватную антикоагулянтную терапию [14]. Первая включает назначение внутривенных иммуноглобулинов, которые, по-видимому, являются предпочтительным вариантом, в то время как в качестве антикоагулянтов необходимо использовать антикоагулянты, не содержащие гепарина, а антикоагулянты на основе гепарина и инфузии тромбоцитов следует избегать [14].

Заключение.

Таким образом, отсроченное начало головной боли после вакцинации против COVID-19 на основе аденовирусного вектора связано с ЦВТ. Пациенты с впервые появившейся головной болью через 1 неделю после введения вакцины на основе аденовирусного вектора должны пройти тщательное клиническое обследование при котором необходимо учитывать возможное развитие ЦВТ.

Ссылка
https://pubmed.ncbi.nlm.гnih.gov/34535076/

DOI: 10.1186/s10194-021-01324-5