Иммунный ответ на мРНК вакцины SARS-Cov 2 у пациентов на гемодиализе

06.07.21

Источник: Clinical kidney journal

Аннотация

Некоторые исследования показали снижение иммунного ответа у пациентов, находящихся на гемодиализе, после вакцинации. В представленном исследовании изучается гуморальный ответ после вакцинации мРНК вакцинами у большой группы гемодиализных пациентов из различных амбулаторных диализных центров.

Методы
Мы ретроспективно оценили количество антител к спайк белку SARS-CoV-2 и белку нуклеокапсида (Roche) через 3–6 недель после второй дозы вакцины мРНК у 179 пациентов на поддерживающем гемодиализе и 70 пациентов без диализа (контрольная группа). Различия в титрах белков против SARS-CoV-2 были статистически проанализированы с учетом факторов, связанных с пациентами, включая возраст, пол, перенесенную ранее инфекцию (COVID-19), системную иммуносупрессивную терапию и время на диализе.

Полученные результаты
Мы обнаружили благоприятный, но значительно более низкий ответ антител к спайк белку SARS-CoV-2 по сравнению с группой без диализа (медиана 253,5 против 1756 Ед / мл, P <0,001). В многофакторном анализе перенесенная инфекция COVID-19 (P <0,001) и женский пол были связаны со значительно более высоким ответом на вакцину (P = 0,006) у пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как наблюдалась значимая обратная корреляция с увеличением возраста пациента и системной иммуносупрессией (P <0,001). Статистически значимой корреляции между титром антител и продолжительностью диализа не было. Иммунный ответ у гемодиализных пациентов с перенесенной инфекцией COVID-19 привел к значительно более высоким титрам антител, которые были равны таковым у вакцинированных лиц, не проходящих диализ, с инфекцией в прошлом.

Заключение
Мы решительно выступаем за регулярное тестирование на наличие антител после вакцинации против COVID-19 у пациентов, находящихся на гемодиализе. Дальнейшие исследования должны пролить свет на эффективность ревакцинации для развития более сильного и стойкого иммунного ответа.
Введение

Пациенты на диализе представляют собой особо уязвимую группу населения во время пандемии COVID-19. Учитывая, что большинство пациентов получают гемодиализ в клиническом центре, они не могут самоизолироваться, а следовательно, регулярно контактируют с потенциально заразными людьми, например, с медицинскими работниками или другими пациентами. Это приводит к более высокой распространенности серотипа в этой когорте [1, 2]. Более того, тяжелое течение и потенциальный летальный исход более вероятны в случае инфекции из-за мультиморбидности у диализных пациентов с ослабленным иммунитетом [3, 4]. Таким образом, в современных стратегиях вакцинации приоритет отдается диализным пациентам.

Однако данных о безопасности и эффективности вакцин против COVID-19 у диализных пациентов мало из-за исключения этой конкретной когорты из исследований [5]. Хотя доказано, что вакцинация против SARS-CoV-2 предотвращает тяжелое течение инфекции COVID-19 среди населения в целом [6, 7], ограниченный иммунный ответ диализных пациентов в целом может отрицательно повлиять на эффективность вакцинации против SARS-CoV-2. После заражения COVID-19 у 10 % диализных пациентов не было обнаружено иммунного ответа [8] или отсутствовали нейтрализующие антитела [9]. Измененный и более слабый иммунный ответ был также продемонстрирован после других вакцин (грипп или гепатит B [10, 11]), что в случае гепатита B привело к стратегиям выявления лиц, подверженных риску, путем регулярного контроля статуса антител или ревакцинации [12].

Следовательно, контроль иммунного ответа после вакцинации против SARS-CoV-2 у диализных пациентов очень важен для клинического ведения. В этом исследовании мы изучали иммунный ответ после вакцинации мРНК-вакцинами против SARS-CoV-2 у гемодиализных пациентов с или без COVID-19 в прошлом по сравнению с пациентами, не нуждающимися в диализе. Для оценки потенциальных факторов, влияющих на ситуацию, были оценены демографические характеристики, сопутствующие заболевания и использование иммуносупрессивных препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования
Настоящее исследование проводилось в пяти различных амбулаторных диализных центрах. Ретроспективно проанализированы лица в возрасте ≥18 лет, прошедшие полную вакцинацию против COVID-19 в период с января по март 2021 года и у которых были определены антитела против SARS-CoV-2. Местный институциональный наблюдательный совет LMU в Мюнхене одобрил исследование (№ 21-0358).

Лабораторные испытания
Тестирование антител к SARS-CoV-2 проводили через 3–6 недель после введения второй дозы вакцины (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S, Roche Diagnostics, Mannheim, Германия) и антитела против белка нуклеокапсида SARS-CoV-2 (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N, Roche Diagnostics). Сероконверсия при инфекции SARS-CoV-2 дает антитела, нацеленные как на спайковый, так и на нуклеокапсидный белки, в то время как вакцинация против SARS-CoV-2 (без предшествующей инфекции) приводит только к наличию антител против спайкового белка. Тестирование проводилось в Институте лабораторной медицины Университетской клиники Мюнхена. Согласно спецификациям производителя, титры антител к SARS-CoV-2 S ≥0,8 Ед / л считаются реактивными (чувствительность 98,8% и специфичность 99,9%).

Оценка данных и статистический анализ
Из-за высокой частоты бессимптомных случаев SARS-CoV-2 пациенты с ранее положительным результатом ПЦР, а также с положительным тестом на антитела на нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 считались ранее инфицированными. Различия в титрах антител к SARS-CoV-2 S анализировали с помощью U-критерия Манна – Уитни. Характеристики пациентов сравнивались между группами с использованием U-критерия Манна – Уитни для числовых данных и критерия согласия Пирсона для категориальных данных. Одномерный регрессионный анализ с титрами антител против SARS-CoV-2 S, трансформированных log10, в качестве результата, был проведен для расчета стандартизованных эффектов заданных ковариат. Значимость P-значений рассчитывалась с использованием критерия Вальда. Стандартизованные эффекты ковариант на log10-трансформированные антитела против SARS-CoV-2 S в качестве зависимых переменных были рассчитаны с помощью многомерного регрессионного анализа с учетом возраста, пола, предшествующей инфекции COVID-19, времени на диализе и использования системной иммуносупрессивной терапии в качестве независимых переменных. P-значения были рассчитаны с использованием теста Вальда. Для статистического анализа использовался язык программирования R (версии 4.0.2).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические и клинические данные

Исследуемая популяция состояла из 179 пациентов, находящихся на гемодиализе, и 70 пациентов без диализа (включая пациентов, получавших аферез липопротеидов низкой плотности, пациентов с трансплантацией почки и приемов медицинскими работниками, называемых контролем). Примерно 6% и 4% пациентов с диализом и без него, соответственно, имели лабораторно подтвержденные доказательства инфекции SARS-CoV-2 до вакцинации. Из 249 вакцинированных пациентов 247 были иммунизированы вакциной BNT162b2 от Pfizer – BioNTech (Майнц, Германия) и 2 вакциной мРНК-1273 от Moderna (Кембридж, Массачусетс, США). Пациенты, получавшие системную иммуносупрессивную терапию (ингибитор кальциневрина, n = 9; микофеноловая кислота, n = 4; преднизолон, n = 7; эверолимус, n = 1; ритуксимаб; n = 2; гидроксимочевина, n = 1; обычно в качестве комбинированной терапии ) были одинаково распространены среди обеих групп. Вакцинированные гемодиализные пациенты находились на диализе в среднем 42 месяца, средний возраст составлял 75 лет, и 64% гемодиализных пациентов составляли мужчины. Подробные характеристики пациентов можно найти в таблице 1.

Иммунный ответ
У большинства гемодиализных пациентов (96,6%) и контрольной группы (97,1%) развился определяемый гуморальный ответ антител (титр анти-SARS-CoV-2 S ≥0,8 Ед / мл), измеренный через 3–6 недель после завершения вакцинации. Мы наблюдали значительные различия в ответе антител S-субъединицы SARS-CoV-2 между подгруппами. Ранее неинфицированные контрольные пациенты имели значительно более высокие титры анти-SARS-CoV-2 S по сравнению с неинфицированными гемодиализными пациентами [медиана (Q1 – Q3) 1756 (971,5–2436,5) по сравнению с 253,5 (64,2–679,0) Ед / мл, P <0,001]. В целом, 54% пациентов, находящихся на гемодиализе, имели титр ниже самого низкого титра антител к SARS-CoV-2 S, равного 299 Ед / л в группе контрольных пациентов (за исключением пациентов с ослабленным иммунитетом). Средний титр антител к SARS-CoV-2 S у пациентов, получавших системную иммуносупрессивную терапию, составлял 114 Ед / л для пациентов, не находящихся на диализе, и 8 Ед / л в группе гемодиализа. Напротив, самый высокий ответ антител наблюдался у пациентов, получивших вакцинацию после предыдущей инфекции SARS-CoV-2. На рисунке 1 и дополнительных данных, рисунок S1 показаны титры антител против SARS-CoV-2 S в различных подгруппах с использованием прямоугольных диаграмм. Увеличение титров антител к SARS-CoV-2 S не наблюдалось со временем после вакцинации в течение выбранного периода времени (дополнительные данные, рисунок S2).
Согласно многофакторному анализу, женский пол и перенесенная ранее инфекция COVID-19 были связаны со значительно более высоким иммунным ответом на вакцину, в то время как существовала значительная обратная корреляция с увеличением возраста пациентов и системной иммуносупрессивной терапией. Время на диализе не было связано с иммунным ответом (таблица 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

Пациенты на диализе, как правило, имеют ослабленный иммунитет, что также приводит к нарушению ответа на вакцинацию, например, к гепатиту B. Дополнительными факторами риска для низкого ответа антител у этих пациентов являются иммуносупрессивная терапия и проведенная химиотерапия. Наши данные демонстрируют, что вакцины COVID-19 на основе мРНК, в отличие от вакцинации против гепатита B и гриппа, вызывают значительный ответ антител у диализной популяции. Однако их гуморальный ответ значительно ниже, чем у недиализных пациентов или медицинских работников, что также было показано в других исследованиях [13-15].

Кроме того, пациенты на гемодиализе с предшествующей инфекцией COVID-19 продемонстрировали более выраженный ответ на вакцину, чем их ранее неинфицированные коллеги, что привело к титрам антител, равным вакцинированным и не на диализе. Такой усиливающий эффект вакцинации также был описан у медицинских работников, инфицированных в прошлом [16], где более высокие титры нейтрализующих антител наблюдались после однократной дозы вакцины по сравнению с медицинскими работниками без предшествующей инфекции, которые получили вторую дозу вакцины. [17]. Напротив, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, меньше шансов получить адекватные титры антител, как это наблюдалось у пациентов с трансплантацией [18]. Однако мы не определяли базовые уровни антител для сравнения.

В нашем исследовании возраст и мужской пол были связаны с более низким иммунным ответом против SARS-CoV-2, что подтверждает выводы трех недавно опубликованных небольших исследований [13–15]. Более подробные исследования могут осветить этот вопрос более подробно.

Ограничением исследования является то, что мы не смогли оценить клеточный иммунитет (особенно Т-клетки памяти), который играет важную роль в наличии стойкого иммунитета против SARS-CoV-2. Недавнее исследование Sattler et al. [19] предполагает, что в дополнение к гуморальному ответу также нарушается ответ Т-клеток. Кроме того, нет данных о продолжительности сероконверсии SARS-CoV-2 у диализных пациентов или частоте инфицирования SARS-CoV-2 после вакцинации.

Однако, по аналогии с общей популяцией, можно ожидать снижения титров антител, снижения защиты от инфекции SARS-CoV-2 и необходимости последующих ревакцинаций. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на диализе, подвергаются высокому риску заражения COVID-19, мы выступаем за регулярную оценку количественных титров антител с течением времени. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли пациенты на диализе с более низким иммунным ответом получить пользу от дополнительной ревакцинации. Это согласуется с нашим выводом о том, что диализные пациенты с предшествующей инфекцией имели гораздо более высокий ответ антител, по сравнению с интактными. Наши данные подтверждаются недавней работой Krammer et al. [20], демонстрирующей стабильные и высокие титры антител после однократной вакцинации у серопозитивных лиц. Дальнейшие исследования должны связать гуморальный и клеточный иммунитет, чтобы расширить наши представления об эффективности вакцинации в будущем [21].

Таким образом, в этом исследовании мы сообщаем о благоприятном иммунном ответе после вакцинации против SARS-CoV-2 у пациентов, находящихся на гемодиализе. Однако иммунный ответ гемодиализных пациентов ниже по сравнению со здоровыми людьми, за исключением иммунного ответа гемодиализных пациентов с предшествующей инфекцией COVID-19.

Это свидетельствует в пользу бустерного эффекта и предполагает, что измерение иммунного ответа может иметь клиническое значение. Дальнейшие исследования должны прояснить роль ревакцинаций в усилении и стойком иммунном ответе у пациентов, находящихся на гемодиализе. В частности, пациенты с низким ответом или его отсутствием и, следовательно, с высоким риском инфицирования, могут получить пользу от регулярного тестирования на количество антител и иных схем вакцинации.

Ключевые слова
COVID-19, мРНК вакцины, иммунный ответ, гемодиализ.

Ссылка: Antibody response to mRNA SARS-CoV-2 vaccines in haemodialysis patients - PubMed (nih.gov)

DOI: https://dx.doi.org/10.1093%2Fckj%2Fsfab127