Ревматологические эффекты COVID-19 в детской популяции

15.09.21

Источник : Pediatric Clinics of North America

Аннотация

Мультисистемный воспалительный синдром (МВС) может возникнуть в результате инфекции COVID-19 у ранее здоровых детей и подростков. Этот синдром является жизнеугрожающим и первоначально лечится в/в иммуноглобулином и аспирином, но в тяжелых случаях может потребоваться лечение противовоспалительными моноклональными антителами. SARS-CoV-2 может вызвать синдром активации макрофагов, синдром Рейно и обострение существующих ревматологических заболеваний. Пандемия привела к более позднему проявлению некоторых ревматологических заболеваний, поскольку родители и пациенты избегали медицинских учреждений. PubMed и Google scholar были использованы для обзора литературы по ревматологическим заболеваниям, вызванным COVID-19, и текущим схемам лечения.

Ключевые моменты

• Мультисистемный воспалительный синдром — это тяжелый гипервоспалительный постковидный синдром, который имеет общие черты с синдромом Кавасаки, синдромом токсического шока и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, встречающимся в основном у детей.
• Мультисистемный воспалительный синдром у детей обычно развивается через 2–6 недель после заражения; начальными симптомами являются стойкая лихорадка, конъюнктивит, периферический отек, сыпь, боль в конечностях, желудочно-кишечные расстройства и прогрессирование до шока.
• Мультисистемный воспалительный синдром у детей лечится комбинациями системных стероидов, внутривенного иммуноглобулина и противовоспалительных моноклональных антител.
• Последствия для сердечно-сосудистой системы при МВС у детей отличаются от последствий синдрома Кавасаки; в частности, могут возникать аневризмы коронарных артерий, но они более выражены при синдроме Кавасаки.
• Дисфункция желудочков сердца чаще встречается при мультисистемном воспалительном синдроме у детей, что приводит к повышению уровней тропонинов.

Введение

SARS-CoV-2 был признан новой коронавирусной инфекцией в Ухане (провинция Хубэй, Китай) после того, как несколько госпитализированных пациентов поступили с пневмонией неопределенного происхождения в декабре 2019 и январе 2020 года. В марте 2020 года ВОЗ объявила о пандемии COVID-19. На данный момент понимание патофизиологии, течения заболевания, исходов и лечения этого вируса стало лучше. Признано, что COVID-19 по-разному поражает взрослых и детей, при этом вирус обычно вызывает более легкие симптомы инфекции у детей по сравнению со взрослыми.

У взрослых острая дыхательная недостаточность является наиболее частым осложнением COVID-19. Напротив, здоровые дети и подростки могут испытывать гипервоспалительный синдром из-за воздействия COVID-19, вызывая потенциально опасную для жизни реакцию. Гипервоспалительный ответ, наблюдаемый в педиатрической популяции, в некоторых отношениях схож с болезнью Кавасаки, системным ювенильным идиопатическим артритом или гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

Мультисистемный воспалительный синдром у детей

Мультисистемный воспалительный синдром у детей (МВС) в результате воздействия SARS-CoV-2 впервые был зарегистрирован в апреле 2020 года среди 8 здоровых детей с гипервоспалительным шоком в течение 10 дней в Великобритании. Было отмечено, что гипервоспалительный шок имеет характеристики, сравнимые с неполной формой болезни Кавасаки, шоковым синдромом при болезни Кавасаки и синдромом токсического шока. Аналогичным образом, в период с 27 апреля по 11 мая 2020 г. в Париже, Франция, было поступление детей в количестве 21 человек с симптомами, подобными при болезни Кавасаки, связанными с SARS-CoV-2. В США случаи МВС были отмечены еще в марте 2020 года. 14 мая 2020 года центры по контролю и профилактике заболеваний представили рекомендации, в которых были отмечены клинические особенности МВС и определение случая.

Определение случая

Критерии для предлагаемого определения случая МВС показаны в таблице 1. Согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний, даже если люди соответствуют критериям типичной или атипичной болезни Кавасаки, но соответствуют критериям МВС, о них следует сообщать. Кроме того, доказательства инфекции SARS-CoV-2 в любом случае летального исхода в педиатрическом учреждении должны побудить задуматься о МВС

Патофизиология
В исследовании 2135 детей (средний возраст 7 лет) с диагнозом COVID-19 в Китае авторы отметили, что SARS-CoV-2, по-видимому, вызывает менее тяжелые симптомы у детей, чем у взрослых, причем более 90% детей имеют бессимптомное, легкое или умеренное течение. Причины неясны, но отчасти могут быть связаны с возрастной экспрессией рецептора ангиотензинпревращающего фермента II эпителия полости носа, ограничивающей проникновение SARS-CoV-2 в клетки хозяина через спайковый (S) белок. Хотя инфекция COVID-19 протекает легче в педиатрической популяции, у небольшого процента инфицированных или подвергшихся воздействию развивается МВС, потенциально опасное для жизни состояние у детей.

МВС, по-видимому, временно связан с инфекцией COVID-19, а также клиническими симптомами и особенностями (см. Таблицу 1), развивающимися между 2 и 6 неделями после контакта с вирусом. Отчеты о случаях показали, что дети госпитализированные с МВС чаще всего имеют сывороточные антитела иммуноглобулина G (IgG) против SARS-CoV-2 и реже являются положительными для полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR), что позволяет предположить, что МВС, скорее всего, является синдромом поствирусного гипервоспаления, а не острым COVID-19.

Грубер и его коллеги изучили, как МВС влияет на иммунную систему, и показали, что по сравнению с педиатрическими пациентами с COVID-19 воспалительная реакция МВС вызывает высокие уровни цитокинов (IL-17A, CD40) и хемокинов (CXCL5, CXCL11)., CXCL1, CXCL6), которые привлекают естественные киллеры и Т-клетки. Кроме того, было отмечено, что пациенты с МВС имели повышенную экспрессию CD64 на нейтрофилах и неклассических моноцитах CD16 +, что обычно наблюдается при аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях.13, 22

Грубер и его коллеги предположили, что МВС в результате SARS-CoV-2 является результатом адаптивного иммунного ответа. Они протестировали МВС плазменный IgG и иммуноглобулин А (микроматричный анализ) из более чем 21000 пептидов человека и обнаружили 189 пептидов, которые перекрестно реагировали как аутоантигены. Интересно, что тканевая экспрессия этих аутоантигенов происходила из тканей эндотелия, сердца и желудочно-кишечного тракта, важных участков клинического поражения. Также было отмечено, что IgG в плазме у пациентов с MIS-C реагировали с анти-La (наблюдается при системной красной волчанке [СКВ] и синдроме Шегрена) и анти-Jo-1 (наблюдается при воспалительных миопатиях) антигенами. Патофизиология МВС может иметь некоторые общие механизмы с этими аутоиммунными заболеваниями; однако необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы оценить, вызывают ли аутоантитела МВС аутоиммунную патологию.

Клинические проявления

В середине апреля 2020 года Великобритания начала сообщать о первых случаях заболевания 8 ранее здоровых детей (средний возраст 8 лет), имеющих характеристики, схожие с неполной формой болезни Кавасаки или шоковым синдромом болезни Кавасаки. Признанные теперь как симптомы МВС, включали стойкую лихорадку, конъюнктивит, периферический отек, сыпь, боль в конечностях и желудочно-кишечные расстройства, при этом у всех детей развивался шок, требующий ионотропных препаратов. С начала появления этих первоначальных сообщений из Великобритании появились аналогичные случаи из других европейских стран и Соединенных Штатов.

В Соединенных Штатах Нью-Йорк был первым, кто сообщил о 15 случаях МВС. Как и в Великобритании, у всех детей (средний возраст 12 лет) была лихорадка; у 87% были желудочно-кишечные симптомы, такие как рвота, боли в животе и диарея; и менее чем у 50% была сыпь, конъюнктивит и опухшие руки и ноги. Как и в Великобритании, Риоллано-Круз и коллеги описали 87% детей, страдающих гипотензией, при этом 60% из них нуждаются в инотропных средствах или вазопрессорах. В Великобритании Рифаген и его коллеги отметили, что у всех, кроме 1 ребенка, было поражение сердца, в основном желудочковая дисфункция, а в Нью-Йорке почти 90% случаев МВС имели тяжелую сердечную патологию, при этом 80% демонстрировали аномальные результаты эхокардиограммы, а 27% показали дисфункцию левого желудочка.

В другом исследовании Фельдштейна и коллег, изучавшем 186 педиатрических пациентов с МВС (средний возраст 8,3 года) в 26 штатах США, авторы отметили 92% детей с поражением желудочно-кишечного тракта, 80% с поражением сердца, при этом 48% нуждались в вазопрессорах из-за кардиогенного шока и 74% с кожно-слизистыми симптомами, что согласуется с выводами других сообщений о случаях. После появления случаев МВС в Европе и Соединенных Штатах сообщалось о многочисленных других случаях. Лихорадка, абдоминальные симптомы (боль, рвота, диарея), кожная сыпь, изменения слизистой оболочки ротоглотки, гипотензивный шок, конъюнктивит, сердечная дисфункция и кожно-слизистые проявления были описаны в качестве симптомов и признаков МВС в литературе.

Лабораторные и инструментальные исследования

Маркеры воспаления являются значимыми в МВС, и общие лабораторные исследования были получены в различных отчетах о случаях с аналогичными сообщаемыми результатами. К ним относятся повышение скорости оседания эритроцитов, C-реактивного белка, d-димера, ферритина, фибриногена, натрийуретического пептида B-типа, тропонина, международного нормализованного отношения, протромбинового времени, лактатдегидрогеназы, частичного тромбопластинового времени, IL-6, IL- 8, и прокальцитонина, в дополнение к анемии, тромбоцитопении, гипоальбуминемии, гипонатриемии, лейкоцитозу с нейтрофилией и лимфопении. Эти лабораторные исследования следует рассматривать как помощь в диагностике МВС.

В дополнение к указанным лабораторным исследованиям, электрокардиограмма и эхокардиограмма должны быть получены на исходном уровне у неподтверждённых или верифицированных пациентов с МВС с учетом аритмий, сердечной желудочковой дисфункции, аневризм коронарных артерий и дилатации коронарных артерий. В таблице 2 указаны лабораторные и инструментальные исследования, которые следует рассматривать при подозрении на МВС.

Болезнь Кавасаки в сравнении с МВС у детей

Болезнь Кавасаки — это острый самоограничивающийся системный васкулит сосудов малого и среднего калибра, обычно возникающий в возрасте от 6 месяцев до 5 с клиническими признаками, представленными в таблице 3. Хотя причина остается неизвестной, предполагается, что инфекция может вызвать гипервоспалительную реакцию, наблюдаемую при болезни Кавасаки, как и SARS-CoV-2 в МВС. Болезнь Кавасаки можно дополнительно разделить на полную болезнь Кавасаки, неполную болезнь Кавасаки и шоковый синдром болезни Кавасаки, некоторые из особенностей представлены в МВС. Например, в исследовании 186 пациентов с МВС, Фельдштейн и его коллеги сообщают, что 40% пациентов имеют симптомы, похожие на болезнь Кавасаки, а Тубиана и его коллеги описывают, что 52% пациентов с МВС соответствуют полным критериям болезни Кавасаки, 48% соответствуют неполным критериям болезни Кавасаки и у 57% развитие шокового синдрома болезни Кавасаки Таблица 3 демонстрирует критерии полной болезни Кавасаки и неполной болезни Кавасаки.

В дополнение к особенностям, описанным в таблице 3, болезнь Кавасаки также может поражать печень, суставы, легкие, центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Синдром шока при болезни Кавасаки включает в себя особенности болезни Кавасаки в дополнение к снижению систолического артериального давления на 20% по сравнению с возрастной группой пациента или признаками гипоперфузии. Перекрестные сходства и различия существуют между болезнью Кавасаки и МВС. В таблице 4 сравниваются и противопоставляются болезнь Кавасаки и МВС.

Дети с шоковым синдромом МВС и болезнью Кавасаки, как правило, имеют более высокий уровень С-реактивного белка, количества тромбоцитов, креатинина, натрийуретического пептида N-концевого прогормона типа В и тропонина, чем дети с болезнью Кавасаки, а также дисфункцию желудочков сердца. При отсутствии лечения у 20-25% случаев болезни Кавасаки развиваются аневризмы коронарных артерий, тогда как при шоковом синдроме МВС и болезни Кавасаки чаще наблюдается дисфункция желудочков сердца. При болезни Кавасаки обычно наблюдается высокий уровень IL-1, тогда как при МВС IL-6 и IL-8 повышены, как показали все 15 случаев МВС в исследовании Риоллано-Круса и ассоциаций, у которых были высокие уровни IL-6 и IL-8 и нормальные уровни IL-1. Эти результаты в сочетании с таблицей 4 демонстрируют, что болезнь Кавасаки и МВС, хотя и имеют схожие черты, но являются отдельными нозологическими единицами.

Лечение мультисистемных воспалительных заболеваний у детей

Существуют различные варианты лечения МВС (таблица 5), и многие из них пересекаются со стратегиями, используемыми при болезни Кавасаки. Комбинация внутривенного иммуноглобулина (IV IG) и аспирина является первой линией терапии в процессе лечения при болезни Кавасаки. IV IG содержит объединенные антитела IgG человека, которые могут действовать через нейтрализующие антигены, ингибируют пролиферацию антиген-специфических Т-клеток, предотвращают взаимодействие между эндотелиальными и натуральными клетками-киллерами, и индуцируют секрецию антагониста рецепторов IL-8 и IL-1.Показано, что 40 внутривенных инъекций быстрее снижают температуру и уменьшают развитие аневризм коронарных артерий, в то время как аспирин способствует уменьшению воспаления и ингибированию агрегации тромбоцитов при болезни Кавасаки. Из-за сходства между МВС и болезнью Кавасаки, внутривенное введение и аспирин использовались при лечении МВС. Целевая группа Американского колледжа ревматологии МВС рекомендует использовать внутривенное введение в высоких дозах (2 г / кг) у пациентов с МВС, требующих госпитализации и / или соответствующих критериям болезни Кавасаки, в дополнение к аспирину, если нет противопоказаний.


Риоллано и коллеги использовали внутривенное введение и аспирин, когда симптомы соответствовали критериям болезни Кавасаки или у пациентов с признаками повреждения сердца. Дюфорт и коллеги проанализировали случаи МВС в штате Нью-Йорк в период с марта по май 2020 года и отметили, что 70% пациентов получали внутривенное введение в рамках схемы лечения. Кроме того, Тубиана и коллеги описали 21 педиатрического пациента с МВС с желудочно-кишечными симптомами, вероятно, связанными с васкулитом сосудов кишечника, которые получили внутривенное введение с последующим снижением симптоматики. Вердони и коллеги также сообщили о 10 пациентах в период с февраля по апрель 2020 года, которые получали внутривенное введение в дополнение к аспирину или метилпреднизолону или и тому, и другому с хорошим ответом. Кортикостероиды, как правило, добавляются в схему лечения, когда пациенты с МВС находятся в шоке, если существует повышенный риск развития аневризм коронарных артерий или если пациент считается подверженным высокому риску, проявляющемуся признаками, аналогичными неполной болезни Кавасаки. Стероиды также следует учитывать, когда лихорадка сохраняется более 24 часов после инфузионного лечения.

Несколько методов лечения второй линии, таких как биологические препараты и противовирусные аналоги, используются для МВС, Ремдесивир, аналог противовирусного нуклеозида, назначается тем, кто соответствует критериям симптоматической/облегчающей терапии, особенно тем, у кого есть положительная ПЦР или признаки, типичные для инфекции COVID-19. Примечательно, что биологические агенты тоцилизумаб, моноклональное антитело против рецептора IL-6 (анти–IL-6R) и анакинра, рекомбинантный антагонист рецептора IL–1 человека, были использованы для рефрактерного МВС, не реагирующего на IV IG, так же, как анакинра использовалась при резистентной к IV IG болезни Кавасаки и тоцилизумаб для лечения ювенильного идиопатического артрита. Рекомегдации Inova предписывают назначать анакинру при рефрактерном МВС, когда лихорадка сохраняется более 24 часов после внутривенного введения или стероидов, а уровень ферритина превышает 1000 нг/мл, или при ухудшении результатов эхокардиограммы, в то время как тоцилизумаб следует назначать при МВС, рефрактерном к анакинре.

В своем исследовании Риоллано и коллеги сообщают о применении тоцилизумаба и анакинры у пациентов с МВС с гемодинамической нестабильностью и быстрым прогрессированием отрицательной динамики в состоянии пациента. Некоторые пациенты с МВС получали анакинру для устранения тяжелого воспаления, респираторных расстройств, стойкой лихорадки, тромбоцитопении или некупируемой сердечной дисфункции. Кроме того, некоторые получали тоцилизумаб из-за высоких уровней IL-6, которые играют роль в цитокиновом шторме и последующем повреждении миокарда, наблюдаемом при МВС. В серии из 9 пациентов с МВС в Нью-Йорке в период с апреля по июнь 2020 года, все получали либо инфузионную терапию, либо тоцилизумаб в течение 1 дня госпитализации с устранением их симптомов, приводящих к благоприятным исходам и среднему 6-дневному пребыванию в больнице.


Уолтух и коллегии описывают сообщения о случаях заболевания у детей с МВС, получавших инфузионную терапию и биологические агенты. В 1 случае у 13-летнего пациента были выявлены признаки атипичной болезни Кавасаки, синдрома токсического шока и цитокинового шторма COVID-19 с повышенным уровнем IL-6, от которого его лечили внутривенно, анакинрой и тоцилизумабом. В другом случае 10-летнего мальчика с повышенным уровнем IL-6 проводили инфузионную терапию и тоцилизумаб от атипичной болезни Кавасаки и цитокинового шторма, соответственно. Баласубраманян и коллеги сообщают о случае 8-летнего мальчика с МВС, проявляющимся признаками синдрома токсического шока и болезни Кавасаки, которого сначала лечили инфузионной терапией, а затем тоцилизумабом 72 часа спустя из-за продолжающейся высокой температуры и повышенного С-реактивного белка. Через 12 часов после внутривенного введения тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в течение 2 часов у него улучшилась температура и нормализовались маркеры воспаления. Наряду с другими отчетами о случаях и исследованиями, авторы демонстрируют, что тоцилизумаб, по-видимому, успешно снижает гипервоспалительную реакцию при рефрактерном к IVIG МВС.

В дополнение к использованию анакинры и тоцилизумаба в качестве лечения МВС, в серии случаев Уиттакер и коллеги сообщают, что 8 из 58 пациентов с МВС получали инфликсимаб, антагонист фактора некроза опухоли (TNF)-альфа.21 Аналогичным образом, Долинджер и коллеги описывают 14-летнего мальчика, страдающего активной болезнью Крона и МВС с высокими уровнями IL-6, IL-8 и TNF-альфа, с ухудшающимся клиническим течением, включая гипотензию, тахикардию и постоянные лихорадки. Для лечения как болезни Крона, так и МВС в условиях повышенного уровня TNF-альфа, инфликсимаб в дозе 10 мг/кг назначался с устранением лихорадки, гипотензии и тахикардии в течение нескольких часов, нормализацией уровня TNF-альфа и снижением других уровней цитокинов. В другом исследовании, проведенном Абдель-Хаком и коллегами, инфликсимаб использовался в качестве терапии второй линии у 12 из 22 тяжелобольных пациентов с МВС (средний возраст 7 лет) с дисфункцией миокарда, рефрактерной к IV IG, или стойким воспалением/ лихорадкой с последующим улучшением после лечения. Эти исследования показывают, что инфликсимаб может быть еще одним полезным методом лечения МВС у пациентов с ухудшающимися системными признаками и высоким уровнем цитокинов.

В когорте из 185 пациентов с МВС, Фельдштейн и коллеги сообщили, что 77% пациентов получали инфузионную терапию, 49% получали стероиды, 8% получали тоцилизумаб или силтуксимаб (анти–IL-6R) и 13% получали анакинру. Аналогичные исследования, в которых изучались пациенты с МВС, использовали методы лечения, которые также включали комбинацию внутривенного введения, аспирина, стероидов и / или ингибиторов IL-6 и IL-1.14. Аналогичным образом, у 11-летней девочки с МВС и повышенным уровнем IL-6 состояние значительно улучшилось в течение 24 часов после комбинированного лечения тоцилизумабом, плазмой, ремдесивиром, стероидами и внутривенным введением с уменьшением лихорадки, тахикардии и прекращением прессорной поддержки.

Интересно, что в Соединенных Штатах 5% пациентов с болезнью Кавасаки нуждаются в вазоактивной поддержке при кардиогенном шоке, в то время как Фельдштейн и коллеги сообщают, что почти 50% их пациентов с МВС нуждаются в таких препаратах, подчеркивая, что МВС, как правило, вызывает больше шока, чем болезнь Кавасаки. Вазопрессоры и ионотропные агенты широко использовались у пациентов с шоком с МВС в других отчетах о случаях. Кроме того, антикоагулянты, в первую очередь эноксапарин, использовалась при лечении пациентов с МВС в качестве профилактики или у пациентов с высоким уровнем d-димера, фибриногена, изменениями электрокардиограммы, дисфункцией левого желудочка или аномалиями коронарной артерии.

Ревматологические проявления SARS-CoV-2
Было показано, что COVID-19 вызывает гипервоспалительную реакцию у детей (МВС), аналогичную тому, как ревматологические расстройства, такие как ювенильный идиопатический артрит и СКВ, могут вызывать гипервоспалительное состояние, подобное синдрому активации макрофагов (САМ). SARS-CoV-2 проникает в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента II хозяина, который, помимо дыхательных путей, может быть обнаружен в скелетных мышцах, гладких мышцах, эндотелии мелких сосудов и ткани кишечника, вызывая такие симптомы, как усталость, миалгия и артралгии, которые также наблюдаются при ревматологической патологии. Вирусные инфекции могут вызывать ревматологические заболевания, и отчеты о случаях показали, что инфекция SARS-CoV-2 может вызывать ревматологические заболевания у детей и подростков, такие как СКВ, артрит, САМ, синдром Рейно и антифосфолипидный синдром. Понимание того, что COVID-19 может сопровождаться или потенциально ускорять ревматологические проявления, помогает улучшить уход за пациентами путем расширения дифференциальной диагностики для улучшения планов лечения и рассмотрения инфекции COVID-19 как части обследования у человека, страдающего новым ревматологическим заболеванием, в соответствии с клинической картиной.

COVID-19 и синдром активации макрофагов

САМ характеризуется высоким уровнем ферритина в сыворотке крови и цитокинов, вызывающих воспаление, приводящее к полиорганной недостаточности, аналогично тому, что наблюдается в МВС. В своей серии случаев Вердони и коллеги описывают группу детей с диагнозом болезнь, подобная Кавасаки, у которых 50% также соответствовали критериям САМ в условиях воздействия SARS-CoV-2 (80% с положительной серологией IgG). Инфекция SARS-CoV-2 вызывает гипервоспалительный синдром, наблюдаемый при МВС, который имеет сходные черты с САМ, гиперферритинемическим синдромом, при котором активация макрофагов обеспечивает высокий уровень высвобождения ферритина (ферритин> 300 нг / мл). САМ, который обычно контролируется ревматологами, уже имеет установленные методы лечения (такие как стероиды, анакинра и тоцилизумаб) и понимание перекрестных клинических особенностей и патогенеза между САМ и МВС, вероятно, поможет в стратегиях лечения этого заболевания.

COVID-19 и впервые возникшая системная красная волчанка

Системная красная волчанка — это рецидивирующее и ремиттирующее хроническое мультисистемное аутоиммунное расстройство, возникающее в результате появления аутоантител против цитоплазматических и ядерных антигенов хозяина, которое может быть вызвано вирусными инфекциями. Мантовани и коллегиы описали первый случай 18-летней латиноамериканской девушки с положительным результатом ПЦР COVID-19 с анамнезом аутизма и панического расстройства, сопровождающегося новым началом СКВ и вероятным антифосфолипидным синдромом. У пациентки была одышка, продуктивный кашель, лихорадка, симптомы верхних дыхательных путей, перикардиальный выпот и усталость с последующей гемодинамической нестабильностью, приводящей к остановке сердца с возвращением спонтанной циркуляции (ROSC). ПЦР на SARS-CoV-2 дважды была отрицательной, и из-за сохраняющегося высокого клинического подозрения на инфекцию COVID-19 она была повторно протестирована в третий раз с положительным результатом ПЦР. Во время ее госпитализации у нее развилась почечная недостаточность и были лимфопения, анемия, протеинурия и гематурия. Также у нее были обнаружены антинуклеарные антитела (1:2560), анти–двухцепочечная ДНК, низкий уровень комплемента (C3 и C4), что привело к диагностике СКВ на основе критериев Американского колледжа ревматологии / Европейской лиги против ревматизма 2019 года. Кроме того, она лечилась от возможного антифосфолипидного синдрома в условиях множественных тромбозов глубоких вен и тромбоцитопении при наличии антител к кардиолипину и положительного волчаночного антикоагулянта.

Адаптивный иммунитет при СКВ функционирует не так хорошо, как у здоровых людей, и, следовательно, может быть дополнительно ослаблен COVID-19. СКВ снижает реакцию Т-хелперных клеток 1-го типа, снижая выработку цитокинов, таких как IL-1, IL-2 и TNF-альфа. Этот процесс вызывает менее эффективный ответ Т-хелперных клеток 2-го типа на уклонение от вирусов из-за СКВ, вызывающего увеличение аутоантител и повышенную аутореактивность хелперных, цитотоксических Т-клеток., и дифференцировку В-клеток. Эта концепция перехода от реакции Т-хелперных клеток 1-го типа к реакции Т-хелперных клеток 2-го типа вследствие аутореактивности и аутоантител, изменяющих профили цитокинов, наблюдалась при ВИЧ и может объяснить аутоиммунные явления, наблюдаемые при COVID-19.

COVID-19 и кожные поражения

Подобные синдрому Рейно (СР) поражения были описаны как сосудоокклюзионные эритематозные или пурпурные, язвенно-отечные поражения с синюшными участками на пальцах ног, кистях и пальцах размером от 5 до 20 мм в диаметре. В условиях пандемии SARS-CoV-2 все чаще регистрируются вспышки поражений, подобных СР, также известных как псевдо-обморожение, перниоподобная, острая акроишемия или ковидные пальцы ног., связывая потенциальную связь между поражениями и вирусом. Чтобы еще раз продемонстрировать эту корреляцию, в исследовании Кольменеро и его коллег 65 биопсий кожи у 7 детей показали лимфоцитарный васкулит, а иммуногистохимия продемонстрировала SARS-CoV-2 в эндотелиальных и эпителиальных клетках эккриновых желез. Более того, в серии случаев из 19 подростков (средний возраст 14 лет) с поражениями, похожими на обморожение, Эль Хашем и его коллеги сообщают о положительной серологии иммуноглобулина А для домена S1 спайкового белка COVID-19.

Обморожения, как правило, чаще встречаются у взрослых, чем у детей, в результате воспалительной сосудистой реакции. Низкие температуры обычно вызывают первичное обморожение, в то время как вторичное обморожение может быть вызвано аутоиммунными расстройствами и вирусными инфекциями. Термин "обморожение" был использован, учитывая, что эти поражения, похоже, не вызваны холодом, и, как правило, нет предшествующей личной истории этих кожных проявлений, хотя они похожи на обморожения. В Италии, Пикколо и коллеги 58 сообщили о 63 здоровых пациентах (средний возраст 14 лет) с эритематозно–отечными поражениями, похожими на обморожение, в основном поражающими пальцы ног и подошвы (85,7%), но также наблюдаемыми на руках. Хотя 25,4% поражений протекали бессимптомно, более чем в 50% случаев наблюдались боль и зуд. В исследовании было трудно получить статус COVID-19 для всех случаев; однако у некоторых пациентов была либо положительная серология, либо ПЦР, либо и то, и другое, хотя у других в исследовании были люди, с которыми они жили, которые были положительными на SARS-CoV-2. В другом отчете о случае Локателли и коллеги описывают 16-летнего мальчика, у которого был положительный результат от-ПЦР на SARS-CoV-2 с эритематозно-отечными макулами и бляшками на пальцах рук и ног с гистологией, соответствующей обморожениям.

COVID-19 может вызывать реакцию интерферона I типа, которая, в свою очередь, вызывает повреждение микрососудов, как это наблюдается при обморожении и васкулите сетчатки. Интересно, что Кинтана-Кастанедо и коллеги 63 сообщают о первом случае в остальном здорового бессимптомного 11-летнего мальчика, у которого в течение 2 недель наблюдались обморожения на пальцах ног с обеих сторон и васкулит сетчатки в условиях положительной серологии IgG к SARS-CoV-2. Обследование глаз проводилось в обычном порядке из-за возможных тромбоэмболических осложнений, вызванных COVID-19. Кроме того, в серии случаев во время самого высокого пика COVID на севере Испании, где 85,2% пациентов были моложе 21 года (средний возраст 14 лет) без ревматических заболеваний в анамнезе, Гомес-Фернандес и коллеги сообщили о поражениях, подобных обморожению, с положительными белками криофибриногена у 68,2% пациентов в возрасте от 0 до 20 лет. Это открытие потенциально может свидетельствовать о том, что криофибриногенемия может играть определенную роль в патогенезе обморожения вследствие COVID-19.

Галлицци и его коллеги сообщают о 9 случаях поражений, подобных обморожению, во время вспышки COVID-19 в Италии у детей в возрасте от 5 до 15 лет, причем более 50% из них испытывают системные симптомы примерно за 2 недели до развития поражений. Антинуклеарные антитела и антифосфолипидные антитела были положительными у 4 детей. У одного ребенка с феноменом Рейно в анамнезе за несколько лет до этого было отмечено, что он был положительным на извлекаемые аутоантитела к ядерным антигенам SS-A и ревматоидный фактор, в дополнение к антинуклеарным антителам (1:5120), что позволило авторам диагностировать у него заболевание соединительной ткани и, хотя трудно сказать, COVID-19 потенциально мог быть триггером, учитывая время начала событий.

Пикколо и коллегии сообщили только о 6 из 63 пациентов с аутоиммунным расстройством, а в других отчетах о случаях сообщалось о аналогичных результатах, предполагающих, что обмороженные поражения, вероятно, вызваны не основным ревматическим заболеванием, а скорее воздействием инфекции SARS-CoV-2. Поражения, похожие на обморожение, по-видимому, проявлялись после системных симптомов, таких как расстройство желудочно-кишечного тракта и дыхания, головная боль и лихорадка, и может сопровождаться зудом и болью. Как правило, эти пациенты были отрицательными на ПЦР COVID-19 или наличие антител; однако в отчетах о случаях были пациенты, у которых были сожители с подтвержденной инфекцией COVID-19, симптомами верхних дыхательных путей или потенциальным воздействием COVID-19 от семьи, которая тесно сотрудничала с этими пациентами. Кроме того, в серии случаев из 20 педиатрических пациентов с поражениями, похожими на обморожение, ПЦР и серология были отрицательными для COVID-19. ПЦР и серология, по-видимому, отрицательны у пациентов с поражениями, похожими на обморожение, и это наблюдение, по-видимому, указывает на то, что поражения являются поздним проявлением COVID-19. Наблюдение за поражениями, похожими на обморожение, у педиатрического пациента может побудить к исследованию прошедшей инфекции COVID-19 и поможет смягчить меры по эпиднадзору и скринингу этого вируса.

COVID-19 и артрит

Реактивный артрит, как правило, встречается у мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Это также постинфекционный артрит со стерильной синовиальной жидкостью, в основном возникающий вторично при инфекциях, передаваемых половым путем или желудочно-кишечного тракта, и реже при вирусных инфекциях. Хоушманд и коллеги описывают случай 10-летнего мальчика с положительной ПЦР SARS-CoV-2, у которого в течение 1 недели в анамнезе была лихорадка и крапивница, а в течение 5 дней - отек и боль в коленях и правом локте. Кроме утренней скованности и боли при движении, у него не было никаких других системных симптомов. При осмотре у него были признаки воспаления пораженных суставов. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела были в норме, и аспирация коленного сустава не выявила никакой жидкости. Пациенту стало лучше после поддерживающей терапии и антигистаминных препаратов. Хотя трудно определить, вызывает ли инфекция SARS-CoV-2 реактивный артрит, этот случай описывает потенциальный поствирусный артрит, вероятно, из-за COVID-19 в условиях положительной серологии.

Заключение
SARS-CoV-2 продолжает широко распространяться по всему миру. Чем больше мы узнаем о COVID-19, включая его симптоматику и патофизиологию, тем более узнаваемыми становятся его особенности при диагностике и лечении его проявлений. У детей болезнь Кавасаки, подобная мультисистемному воспалительному синдрому, вызывает тяжелые симптомы, угрожающие жизни. Хотя это и не распространено, в нескольких отчетах о случаях были задокументированы новые ревматологические заболевания у детей, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, такие как СКВ, артрит и САМ. Ревматологи обычно лечат гипервоспалительные синдромы, и эти же методы лечения использовались для лечения случаев, наблюдаемых при COVID-19. Как указано в этой статье, в литературе описаны ревматологические проявления, обусловленные предшествующей инфекцией SARS-CoV-2 у детей. Хотя трудно точно определить, вызвал ли вирус эти ревматологические проявления, эти случаи повышают осведомленность о том, что может существовать связь между COVID-19 и новыми ревматологическими заболеваниями, что поможет направлять будущих исследователей для дальнейшего понимания этой взаимосвязи, установления диагнозов и разработки планов лечения.

Ключевые слова
COVID-19, МВС, аутоиммунные заболевания у детей.
Ссылка: Pediatric Rheumatologic Effects of COVID-19 - ScienceDirect
DOI: https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.pcl.2021.05.002