Лекарства и контрагиозность
Насколько пандемия COVID-19 изменила наш «онкологический» мир и сможем ли мы вернуться обратно?
24.12.20Источник: МедВедомости
Аннотация
Каждый из коллег наверняка задавался данным вопросом в течение 10 месяцев, прошедших с 11 марта, когда ВОЗ объявила пандемию коронавирусной инфекции. Подводя итоги уходящего года, стоит еще раз вернуться к данной теме, чтобы не только осознать масштабы произошедших перемен, но и суметь увидеть те положительные моменты, которые они в себе несут. Главный редактор нашей газеты Николай Владимирович Жуков сделал доклад под названием, вынесенным в заголовок статьи, на VI петербургском онкологическом форуме «Белые ночи–2020», а также неоднократно выступал с анализом сложившейся ситуации в профессиональной и научно-популярной прессе. С основными идеями этих ярких и нередко парадоксальных выступлений хотелось бы познакомить наших читателей.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ИТОГИ
Что принесла и что унесла пандемия из нашей жизни? Давайте попробуем ответить на этот вопрос, подводя итоги года. Кто, как не мы, врачи, знает ситуацию в отечественном здравоохранении изнутри? И именно поэтому надвигавшаяся угроза COVID-19 в наших реалиях выглядела (и продолжает выглядеть) более чем серьезно. Но, если анализировать первую волну инфекции (вторая еще в процессе, поэтому говорить пока слишком рано, единственное, что понятно, — она сильнее первой), нам все же удалось избежать страшных итальянского, испанского и американского сценариев, когда система здравоохранения просто «ложится», будучи не в силах переварить одномоментный взрывной поток пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. В период первой волны онкологическая служба продолжила работу и в достаточной степени приспособилась к происходящему, выработав механизмы «резистентности». Накопленный тогда опыт во многом помогает нам продолжать работу и сегодня. Хотя многие коллеги и пациенты переболели, к счастью, большинство из них выздоровело. Это, конечно, не делает потерю тех, кто не смог справиться с инфекцией, менее трагичной, и мы от лица редакции выражаем свои искренние и самые глубокие соболезнования родным, друзьям наших коллег и пациентов, погибших от этой болезни.
Но, как бы парадоксально это ни звучало, COVID принес в нашу профессиональную жизнь не только тревогу, дополнительную работу и потери. Да, пандемия многое «унесла», но от части из унесенного нужно было бы и так давно отказаться — а мы не решались. Поэтому давайте поговорим про позитив, а именно: от каких тяжелых «чемоданов», которые трудно нести, но жалко бросить, возможно, позволит нам избавиться пандемия COVID-19? Сработает ли она в качестве бритвы Оккама или опять промахнется?
Начнем с вечного сияния чистого разума доказательной медицины. В нашем издании эта тема уже обсуждалась неоднократно: не слишком ли мы перебрали с формальной частью в ущерб смысловой? Не получается ли так, что, обращая самое пристальное внимание на число нулей после запятой в значении «р», мы все меньше смотрим на смысл исследований? COVID-19 добавил дров и огня в этот костер, лишний раз напомнив нам о том, что доказательная медицина — не цель, а инструмент для достижения цели. Не нужно молиться на вантуз и разводной ключ, их нужно просто правильно использовать. Особенно в ситуации, когда в нашу стройную (хотя и не совсем) систему принятия решений внезапно встроился новый игрок, которого мы не можем игнорировать. Откуда брать доказательную базу, если ее нет? И как тогда лечить больных? Или вообще не лечить? Многие организации, воспринимаемые нами как маяки в мире онкологии, оказались в замешательстве, а зарубежные рекомендации выглядят невнятными и неоднозначными.
В качестве примера можно привести рекомендации ESMO относительно терапии высокого приоритета при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ): «Решение о назначении ингибиторов CDK 4/6 должно приниматься на индивидуальной основе». Не добавляют ясности и по факту сводятся к совету из разряда «думайте сами, решайте сами» и рекомендации другой уважаемой онкологической организации: «Добавление ингибиторов CDK 4/6 к эндокринотерапии должно соответствовать текущим рекомендациям, локальной практике и доступ-ности ресурсов. Риск, ассоциированный с нейтропенией, четко не определен, требует проведения исследований, требуется активный мониторинг симптомов инфекции для быстрой остановки лечения и возможного диагностического обследования на COVID-19. Добавление пероральных таргетных препаратов (CDK 4/6, mTOR, PIC3CA ингибиторов) к эндокринотерапии может быть отложено в первой линии лечения или в ситуациях, когда моноэндокринотерапия дает (или предполагается, что может дать) аналогичный эффект».
Очевидно, что, пока появятся рекомендации привычного нам I–II уровня доказательности по лечению онкологических больных в эпоху COVID, уже придет новый COVID. И, увы, эта проблема — отставание заформализованной доказательной базы от реальной клинической практики — была и раньше. Да, у нас есть научно обоснованные рекомендации, которые «перекрывают» наиболее типичные ситуации. Но вместе с тем накоплен огромный и пока еще не формализованный объем клинически и научно значимых знаний и информации. Но, тем не менее, мы же как-то справляемся, принимая решения с уровнем доказательности IVc! Если честно, грамотный и опытный онколог, способный принимать правильные индивидуальные решения, и есть тот самый вариант прецизионной онкологии, пока еще доступной в наше время.
«ЛАНЦЕТ» НЕ ОШИБАЕТСЯ?
И ведь проблема в том, что подобная жесткость регулирования и формализации доказательств является далеко не универсальной страховкой от ошибок. Чуть добавить «стресса» — и система не справляется, а иногда и дополнительного стресса не нужно. Давайте обратимся к медицинской научной «иконе стиля», недосягаемой и почти идеальной, — журналу «Ланцет». «Это же опубликовано в Lancet!» — что еще можно сказать, чтобы избежать возражений и споров? Однако COVID-19 подбросил сомнений в идеальности даже этого, казалось бы, безупречного издания, равно как и всей существующей системы научных журналов с высоким рейтингом достоверности публикуемых данных.
Итак, появилась публикация в Lancet, которая выглядела как публикация в Lancet, читалась как публикация в Lancet и имела последствия как публикация в Lancet. Речь идет о сравнительном анализе данных транснационального регистра в отношении эффективности противомалярийных препаратов — гидроксихлорохина и хлорохина — в качестве монотерапии пациентов с COVID-19, а также в комбинации с макролидами. В это трудно поверить, но, пройдя все этапы отбора и рецензирования в наиболее уважаемом медицинском журнале, статья оказалась полностью или частично сфальсифицированной. Во всяком случае, в ее достоверности усомнились более 140 ученых и врачей, как сообщает Medscape.
Что самое смешное (а точнее — печальное), гидроксихлорохин оказался действительно неэффективен (или малоэффективен) при COVID-19. Опубликованные в The New England Journal of Medicine результаты рандомизированного исследования эффективности этого препарата в постконтактной профилактике новой коронавирусной инфекции также не выявили особой разницы между ним и плацебо. В какие-то моменты эффективность плацебо даже была выше! Со вздохом облегчения ВОЗ наконец в середине года повторно (и окончательно) закрыла ветку исследования с гидроксихлорохином, и ее примеру последовали FDA, NICE и т.д.
В Москве, где шло свое исследование с гидроксихлорохином для профилактики заражения медработников, похоже, поступили так же, хотя аргументы, объясняющие прекращение исследования, и выглядят весьма странно. «Дорогие коллеги! — гласило информационное письмо, появившееся в середине июня на странице doc-covid.ru. — Рады сообщить вам, что пик эпидемии пройден, а вместе с ним пройден и основной этап профилактической программы. В настоящий момент медицинским работникам, контактирующим с COVID-пациентами, нецелесообразно начинать прием препарата гидроксихлорохин в профилактических целях…» Согласитесь, весьма странный аргумент, увязывающий опасность вируса SARS-CoV-2, требующую профилактики заражения медработников, которые контактируют с ним, с количеством больных в стране. А если уж принимать во внимание, что сейчас больных стало в разы больше, то почему же при такой аргументации не возобновить исследование? Боюсь, проблема здесь в другом — в трудности признать, что гипотеза оказалась несостоятельной, и опубликовать данные исследования, какими бы они ни были (главное, чтобы в отличие от публикации в Lancet они были бы настоящими).
КАК ВЫ ЛОДКУ НАЗОВЕТЕ…
…так она и поплывет. Это правило применимо в целом к новым препаратам (и, увы не только противокоронавирусным). За гидроксихлорохин, конечно, никто драться не будет, а вот за брендированные препараты — очень даже! Ремдесивир, 20 мая зарегистрированный в упрощенном порядке FDA для экстренного использования у больных COVID-19 в США, уже через полгода — 20 ноября — объявлен ВОЗ аутсайдером в лечении госпитализированных пациентов с данным диагнозом независимо от тяжести заболевания, «так как в настоящее время нет доказательств того, что ремдесивир улучшает показатели выживаемости и другие результаты лечения этих пациентов». То же самое можно сказать и о фавипиравире, разработанном в Японии для лечения гриппа и зарегистрированном в России как препарат против коронавируса.
На каком же основании был сделан изначальный вывод об эффективности этих препаратов в борьбе с SARS-CoV-2? Снижение вирусной нагрузки, укорочение лихорадочного периода, некоторое улучшение состояния… А где статистика по сокращению смертности, где данные по снижению частоты осложнений? Похоже, что система доказательной медицины не прошла стресс-тест, наглядно проявивший застарелые проблемы, и требует серьезной коррекции. Нужно ли отказываться от доказательной медицины, рецензируемых журналов и клинических рекомендаций? Безусловно, нет! Но бюрократическую часть доказательной медицины необходимо разумно ограничивать, так как она сильно затрудняет исследовательскую деятельность, при этом не страхуя от ошибок и фальсификаций. Это необходимо делать еще и затем, чтобы не убить возможность принятия индивидуальных, но правильных решений.
Так что же, да здравствует новый славный мир медицины, основанной на мнениях (opinion-based medicine)? А почему бы и нет, хотя бы отчасти? Однако эта идея нравится далеко не всем. Вот заголовок публикации в Medscape, раздел «Онкология»: «COVID-19 раздувает огонь медицины, основанной на мнениях, пока наука безмолвствует». Речь идет о враче Дональда Трампа, порекомендовавшем своему подопечному принимать гидроксихлорохин для профилактики новой коронавирусной инфекции, поскольку «польза от данного препарата превышает потенциальные риски». Однако личное мнение доктора не совпало с точкой зрения редакции. «Многие научные исследования показали отсутствие выигрыша от использования гидроксихлорохина, а некоторые свидетельствуют о его потенциальном вреде», — говорится в публикации.
Рецензируемые издания, индекс цитируемости, статистическая гипотеза… И все это не гарантирует от публикации фальшивок. Хотя исследование эффективности гидроксихлорохина для профилактики COVID-19, о котором говорилось выше, выглядело очень научно, оно было отозвано журналом прямо в день публикации. Если бы не жадность (и глупость) авторов, заставившая их включить в базу «малые» страны, где статистика может быть проверена, то все вопросы к статье так и остались бы opinion-based — основанными на частном мнении тех, кто их задавал. А вопросы были, и весьма серьезные! Вы только взгляните на таблицу. Почему очень безопасное при других (например, ревматических) нозологиях лекарство приводит к АБСОЛЮТНОМУ и необъяснимому увеличению смертности на 10–15% у больных COVID-19? Мы не видели таких цифр даже при использовании своих, онкологических, препаратов, а уж их токсичность общеизвестна.
Похоже, что в эпоху COVID-19 ранее имевшаяся проблема подогнанных под желаемый результат статей просто обострилась. Увы, удивляться этому не приходится, учитывая, сколько таких статей (в том числе онкологических) «прековидной» эпохи спокойно лежат на сайтах престижных журналов. Вспомните, сколько раз вы поражались результатам исследований, не понимая, что происходит (почему получены такие данные — противоречащие другим исследованиям, реальной клинической практике и т. д.), но принимая их как истину: ведь это же опубликовано в журнале с громким научным именем!
ОТСЕЧЬ ВСЕ ЛИШНЕЕ
Таков рецепт рождения прекрасной статуи из мраморной глыбы. А что же еще плохого может отсечь COVID-19 от нашей медицинской действительности? Однозначно «отрезало» недоступность и элитарность выездных конференций. Виртуальные ASCO, AACR, «Белые ночи» теперь стали дешевле (или вообще бесплатными), демократичнее и удобнее (не нужно никуда ездить и бегать из зала в зал). Отсекло и пренебрежение к вебинарам, которые оказались великим уравнителем в эпоху, когда нет очных конференций. Это касается и слушателей (я давно не видел таких полных залов), и выступающих (я давно не видел столько представителей регионов в вебинарах и активностях RUSSCO).
Произошло также вынужденное, но долгожданное «отрезание» ненужной агрессии в лечении больных: химиотерапия при метастатическом люминальном раке, активное обследование после завершения куративной терапии, не влияющее на исходы, но привычное — это и многое другое стало в период пандемии совсем неудобным, а значит, есть надежда, что не возродится и после ее окончания. Сам собой возник грандиозный социальный эксперимент, который мы никогда не решились бы провести сознательно, но, возможно, теперь он ответит на вопрос: а так ли нужны в действительности некоторые виды скрининга? Кстати, мы неоднократно поднимали его на страницах газеты.
Прояснилось также, что является самым дефицитным в РФ ресурсом в эпоху COVID-19. Вентиляторы? Хирургические койки и опе-рационные? Доступ к кислороду? Пропофол и лекарства для седации? Врачи и медсестры! И очень хочется верить, что осознание этого сохранится и после окончания пандемии. Наш онкологический (и в целом медицинский) мир вряд ли останется прежним, но каким он станет, во многом зависит именно от нас.