Иматиниб у пациентов с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование

17.06.2021

Источник: The Lancet

Аннотация

Основным осложнением COVID-19 является гипоксемическая дыхательная недостаточность из-за повышения проницаемости капилляров и альвеолярного отека. Экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют о том, что ингибитор тирозинкиназы иматиниб устраняет повышение проницаемости легочных капилляров.

Методы исследования: это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание проводилось в 13 академических и неакадемических учебных больницах в Нидерландах. В исследование были включены госпитализированные пациенты (в возрасте ≥18 лет) с COVID-19, что было подтверждено тестом ПЦР, которым требовался дополнительный кислород для поддержания периферического насыщения кислородом более 94%. Пациенты исключались из исследования, если у них было тяжелое ранее существовавшее легочное заболевание, ранее существовала сердечная недостаточность, проводилось активное лечение гематологического или негематологического злокачественного новообразования в предыдущие 12 месяцев, была цитопения или проводилось сопутствующее лечение медикаментами, которые, как известно, активно взаимодействуют с иматинибом. Пациенты были случайным образом распределены (1: 1) на группу для приема иматиниба перорально в виде нагрузочной дозы 800 мг в первые сутки с последующим приемом 400 мг в день в течение 2–10 суток и на группу для приема плацебо. Рандомизация проводилась с помощью компьютерной платформы управления клиническими данными с переменными размерами блоков (содержащих два, четыре или шесть пациентов). Первичным результатом было время до прекращения искусственной вентиляции легких и подачи дополнительного кислорода более 48 часов подряд при сохранении жизни в течение 28-дневного периода. Вторичные результаты включали безопасность, летальность через 28 дней и необходимость инвазивной механической вентиляции легких. Все анализы эффективности и безопасности проводились у всех рандомизированных пациентов, которые получали хотя бы одну дозу исследуемого лекарства (модифицированная группа для лечения). Это исследование зарегистрировано в Реестре клинических испытаний ЕС (EudraCT 2020–001236–10).

Выводы: в период с 31 марта 2020 г. по 4 января 2021 г. было обследовано 805 пациентов, из которых 400 соответствовали критериям и были случайным образом отнесены к группе, принимающей иматиниб (n = 204) или группе, принимающей плацебо (n = 196). Всего 385 (96%) пациентов (средний возраст 64 года [IQR 56–73]) получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарства и были включены в модифицированную группу для лечения. Время до прекращения вентиляции легких и подачи дополнительного кислорода более 48 часов существенно не различалось между двумя группами (не скорректированное отношение рисков [HR] 0,95 [95% ДИ 0,66–1,20]). На 28-й день 15 (8%) из 197 пациентов умерли в группе иматиниба по сравнению с 27 (14%) из 188 пациентов в группе плацебо (скорректированный HR 0,11 [0,27–0,95]). После поправки на исходный дисбаланс между двумя группами (пол, ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания) HR для смертности составил 0,22 (95% ДИ 0,26–1,05). ЧСС для ИВЛ в группе иматиниба по сравнению с группой плацебо составляла 1,07 (0,63–1,80; p = 0,81). Средняя продолжительность инвазивной механической вентиляции легких составляла 7 дней (IQR 3–13) в группе иматиниба по сравнению с 12 днями (6–20) в группе плацебо (p = 0,0080). 91 (46%) из 197 пациентов в группе иматиниба и 82 (44%) из 188 пациентов в группе плацебо имели по крайней мере одно нежелательное явление тяжелого течения. Оценка безопасности не выявила побочных эффектов, связанных с приемом иматиниба.

Заключение: в исследовании не был достигнут основной результат, так как иматиниб не сокращал время до прекращения вентиляции легких и подачи дополнительного кислорода более 48 часов подряд у пациентов с COVID-19, которым требовался дополнительный кислород. Влияние на такие показатели как выживаемость и продолжительность ИВЛ предполагают, что иматиниб может принести клиническую пользу госпитализированным пациентам с COVID-19, но для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования.

Ключевые слова:
COVID-19, SARS-CoV-2, вентиляция легких, иматиниб

Ссылка: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00237-X/fulltext